Кискали таблетки покрытые пленочной оболочкой 200 мг 63 шт Цена

Фармакологічна дія

Механізм дії Рибоцикліб - селективний інгібітор циклін-залежних кіназ (CDK) 4 і 6. Ці кінази активізуються в умовах зв'язування з D-циклінами і відіграють основну роль у сигнальних шляхах, що регулюють клітинний цикл та проліферацію клітин. Комплекс цикліну D-CDK4/6 регулює прогресування клітинного циклу шляхом фосфорилювання білка ретинобластоми (pRb). In vitro рибоцикліб зменшував фосфорилювання pRb, що призводило до зупинки клітинного циклу у фазі G1 та зменшення клітинної проліферації у клітинних лініях раку молочної залози. In vivo монотерапія рибоциклібом у добре переносимих дозах викликала регресію пухлини, це корелювало з інгібування фосфорилування pRb. У дослідженнях in vivo з використанням моделей з одержаним від пацієнта ксенотрансплантатом раку молочної залози позитивного за рецепторами естрогену,комбінація рибоциклібу та антиестрогенних засобів (наприклад, летрозол) призводила до більш вираженого інгібування пухлинного росту порівняно з кожним препаратом окремо. Після припинення застосування препарату відновлення пухлинного зростання відзначалося через 33 дні. Фармакодинаміка За даними біохімічного аналізу рибоцикліб інгібує ферментні комплекси С0К4/циклін-01 та С0К6/циклін-03 у концентрації 0,01 (4,3 нг/мл) та 0,039 мкмоль (16.9 нг/мл), що забезпечує 50%C ) відповідно. У дослідженнях на клітинах рибоцикліб пригнічує СОК4/6-залежну проліферацію pRb при середній 1C50, що становить 0,06 мкмоль (26 нг/мл). Рибоцикліб викликає зупинку переходу клітин з G1-фази в S-фазу клітинного циклу, що визначається за допомогою проточної цитометрії при середній IC50, що становить 0,11 мкмоль (47,8 нг/мл).Рибоцикліб також пригнічує клітинну проліферацію, виміряну за допомогою захоплення бромодезоксиуридину (BrdU) при значенні IC50, що становить 0,8 мкмоль (34,8 нг/мл). Подібні значення 1C50, отримані при аналізах цільової модуляції, клітинного циклу і проліферації підтверджують, що блокада фосфорилування pRb рибоцикліб безпосередньо призводить до зупинки переходу клітинного циклу з G1-фази в S-фазу з подальшим інгібуванням клітинної проліферації. При аналізі на панелі клітинних ліній раку молочної залози з відомим статусом рецепторів естрогену (ER), рибоцикліб демонстрував більш високу ефективність щодо клітинних ліній з ER-позитивним статусом, ніж з ER-негативним.Електрофізіологія серця Для оцінки впливу рибоциклібу на інтервал QTc у пацієнтів з поширеним раком були зібрані серії електрокардіограм (ЕКГ), проведених тричі після застосування одноразової дози при досягненні рівноважного стану. Аналіз взаємозв'язку фармакокінетики та фармакодинаміки проводився загалом у 267 пацієнтів, які отримували лікування рибоциклібом у діапазоні доз від 50 до 1200 мг, включаючи 193 пацієнтів, які отримували лікування рибоциклібом у дозі 600 мг. Цей аналіз дозволив припустити, що рибоцикліб викликав залежне від концентрації збільшення інтервалу QTc. Після прийому в рекомендованій дозі 600 мг розрахована середня зміна QTcF щодо вихідного значення становила 22,87 мсек (90% Довірчий інтервал (ДІ): 21,6, 24,1) при середньому значенні максимальної концентрації у плазмі крові (Сmах) у рівноважному стані 2237 нг/мл (див. розділ "З обережністю").

Фармакокінетика

Фармакокінетичні параметри рибоциклібу були вивчені у пацієнтів із поширеними солідними пухлинами або лімфомами після прийому внутрішньо добових доз від 50 мг до 1200 мг. Здорові добровольці отримували перорально одноразові дози в діапазоні від 400 до 600 мг або повторні дози 400 мг щодня (8 днів). Після прийому внутрішньо рибоциклібу у пацієнтів з поширеними солідними пухлинами і лімфомами Сmах рибоцикліба в плазмі крові досягалася через 1-4 години (час досягнення максимальної концентрації, Тmах). Спостерігалося невелике надпропорційне збільшення експозиції (Сmax і площі під кривою "концентрація-час" (AUC)) рибоцикліба в діапазоні доз, що вивчається (від 50 мг до 1200 мг). Після повторного прийому 1 раз/сут рівноважний стан зазвичай досягалося через 8 днів,рибоцикліб акумулював із середнім геометричним відношенням, що становить 2,51 (діапазон: від 0,972 до 6,40). Вплив їжі Порівняно з прийомом натщесерце, прийом внутрішньо рибоциклібу в таблетках, покритих плівковою оболонкою, в одноразовій дозі 600 мг з висококалорійною їжею з високим вмістом жиру, не впливає на швидкість і ступінь всмоктування рибоциклібу. ,00; 90% ДІ: 0,898, 1.11; AUCinf СГО: 1.06; Розподіл Зв'язування рибоциклібу з білками плазми крові людини in vitro становило приблизно 70% і не залежало від концентрації (від 10 нг/мл до 10 000 нг/мл). Рибоцикліб рівномірно розподілявся між еритроцитами та плазмою крові із середнім ставленням кров/плазма in vivo 1,04.За даними аналізу популяційної фармакокінетики обсяг розподілу в рівноважному стані (Vss/F) становив 1090 л. Метаболізм У дослідженнях in vitro та in vivo показано, що у людини рибоцикліб піддається екстенсивному метаболізму в печінці головним чином за участю ізоферменту CYP3A4. Після прийому рибоциклібу внутрішньо в одноразовій дозі 600 мг (14С) у людини шляху первинного метаболізму рибоциклібу включали окислення (деалкілування, С та/або N-оксигенацію, окислення (-2Н)) та їх комбінації. Первинні метаболіти рибоциклібу піддавалися кон'югації шляхом N-ацетилювання, сульфатування, зв'язування з цистеїном, глікозилювання та глюкуронізації. Рибоцикліб був основною фармакологічно активною сполукою, яка була присутня в плазмі крові (43,5%). Основні циркулюючі метаболіти: метаболіт М13 (CCI284, N-гідроксилування),М4 (LEQ803, N-деметилювання) та M1 (вторинна глюкуронізація), на кожне представлене з'єднання припадало 9.39%, 8,60% та 7.78% загальної радіоактивності та 21.6%, 19.8% та 17,9% експозиції рибоциклібу відповідно. Клінічна активність (фармакологічні властивості та безпека) рибоциклібу була переважно обумовлена ​​незміненою речовиною, при цьому циркулюючі метаболіти не мали суттєвого значення. Рибоцикліб піддавався екстенсивному метаболізму, кількість незміненої речовини становила 17,3% та 12.1% у калі та сечі відповідно. Метаболіт LEQ803 у значній кількості визначався в калі, його кількість становила 13,9% та 3,74% прийнятої дози в калі та сечі відповідно. Інші метаболіти визначалися і в калі, і в сечі у невеликих кількостях (≤2,78% прийнятої дози).У рівноважному стані при застосуванні дози 600 мг у пацієнтів з поширеним раком геометричне середнє значення ефективного періоду напіввиведення з плазми крові (на підставі співвідношення акумуляції) становило 32,0 години (63% CV) і геометричне середнє значення кліренсу (CL/F). при внутрішньому прийомі становило 25,5 л/год (66% CV). Геометричне середнє значення кінцевого періоду напіввиведення рибоциклібу з плазми крові (Т1/2) знаходиться в межах від 29,7 до 54.7 годин і геометричне середнє значення CL/F рибоциклібу в діапазоні від 39,9 до 77,5 л/год при дозі 600 мг у всіх дослідженнях у здорових добровольців. Рибоцикліб виводиться головним чином через кишечник і невеликою мірою нирками. У 6 здорових добровольців чоловічої статі після прийому одноразової дози (14С) рибоциклібу, 91,7% загальної введеної радіоактивної дози визначалося протягом 22 днів; переважно виведення відбувалося через кишечник (69,1%), 22,6% дози виводилося нирками. Лінійність/нелінійність Надпропорційне збільшення експозиції (Сmах та AUC) рибоциклібу спостерігалося як після одноразового прийому, так і після прийому повторних доз в діапазоні від 50 мг до 1200 мг. Аналіз даних обмежується малим розміром вибірки у більшості когорт, які отримують певні дози, з найбільшою кількістю даних, що надходять із когорти, яка отримувала дозу 600 мг. Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів Пацієнти з порушенням функції нирок У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого та середнього ступенями тяжкості корекція дози не потрібна, у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня дослідження не проводилися.За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав 77 пацієнтів з нормальною функцією нирок (розрахункова СКФ≥90 мл/хв/1,73 м2), 76 пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (рСКФ від 60 до <90 мл/хв/1,73 м2). ) та 35 пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня (рСКФ від 30 до <60 мл/хв/1,73 м2), порушення функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості не впливають на експозицію рибоциклібу. Пацієнти з порушенням функції печінки У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня (клас А класифікації Чайлд-П'ю) корекція дози не потрібна; корекція дози необхідна у пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня (класи В та С за класифікацією Чайлд-П'ю), рекомендується початкова доза 400 мг. За даними фармакокінетичного дослідження у пацієнтів з порушенням функції печінки,Порушення функції печінки легкого ступеня не впливає на експозицію рибоциклібу. Середня експозиція рибоциклібу збільшувалася менш ніж у 2 рази у пацієнтів з порушеннями функції печінки середньої (СГО: 1.50 для Сmах; 1.32 для AUCinf) та тяжкого ступеня тяжкості (СГО: 1,34 для Сmах; 1,29 для AUCinf). За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, який включав 160 пацієнтів з нормальною функцією печінки та 47 пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості, порушення функції печінки легкого ступеня не впливали на експозицію рибоциклібу, що підтверджує дані спеціальних досліджень у пацієнтів з порушеннями. Вплив віку, статі та раси Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що вік, маса тіла, стать та расова приналежність не мали клінічно значущого впливу на системну експозицію рибоциклібу,при якому могла б знадобитися корекція дози. Пацієнти у віці ≥65 років З 334 пацієнтів, які отримували рибоцикліб у дослідженні III фази (у групі, яка отримувала рибоцикліб плюс летрозол), 150 (44,9%) пацієнтів були у віці ≥65 років та 35 (10,5%) пацієнтів були у віці ≥75 років. Не спостерігалося істотних відмінностей щодо безпеки та ефективності рибоциклібу між цими пацієнтами та пацієнтами молодшого віку.Не спостерігалося істотних відмінностей щодо безпеки та ефективності рибоциклібу між цими пацієнтами та пацієнтами молодшого віку.Не спостерігалося істотних відмінностей щодо безпеки та ефективності рибоциклібу між цими пацієнтами та пацієнтами молодшого віку.

Показання до застосування

Препарат Кискалі показаний для лікування жінок у постменопаузі з позитивним за гормональними рецепторами (HR+) та негативними за рецепторами епідермального фактора росту людини 2-го типу (HER2-) поширеним або метастатичним раком молочної залози: - у комбінації з інгібітором ароматази у першій лінії ендокринної терапії .

Застосування при вагітності та лактації

Дослідження на тваринах У дослідженнях ембріофетального розвитку у щурів та кролів вагітні тварини отримували перорально рибоцикліб у дозах до 1000 мг/кг/добу та 60 мг/кг/добу відповідно протягом періоду органогенезу. Для організму вагітних щурів доза 1000 мг/кг/сут була летальною. При дозі 300 мг/кг/добу спостерігалася незначна тенденція до зниження надбавки маси тіла таких тварин і фетотоксичність, про яку свідчить зниження маси тіла плодів у поєднанні із змінами скелета, які розглядалися як тимчасові та/або пов'язані з нижчою. масою тіла плодів. При дозах 50 або 300 мг/кг/добу не було впливу на ембріофетальну смертність або небажаний вплив на морфологію плода. При вивченні впливу на вагітних щурів вважалося, що доза,при якій не спостерігалося несприятливих ефектів (NOAEL), становило 300 мг/кг/добу. При вивченні впливу на ембріофетальний розвиток вважалося, що доза, коли не спостерігалося ефектів (NOEL), становила 50 мг/кг/сут. У кроликів при дозах ≥30 мг/кг/добу відмічено небажаний вплив на ембріофетальний розвиток, що виявлялося збільшенням кількості аномалій плода (пороків розвитку, зовнішніх аномалій, зміни внутрішніх органів та скелета) та зростання плоду (зниження маси тіла плода). Ці дані включали зменшення часток легень, розвиток додаткових судин на дузі аорти, діафрагмальну грижу, відсутність додаткової частки або (часткове) злиття часток легень, зменшення додаткової частки легені (30 і 60 мг/кг), екстра/рудиментарне 13-е ребро, деформація під'язикової кістки; зменшення числа фаланг великого пальця.Даних про ембріофетальну смертність виявлено не було. NOEL для вагітної тварини становила не менше 30 мг/кг/добу, для ембріофетального розвитку - становила 10 мг/кг/добу. При дозі 300 мг/кг/сут у щурів і 30 мг/кг/сут у кроликів, системна експозиція в організмі вагітної тварини (AUC) становила 13 800 нг х год/мл і 36 700 нг х год/мл, що було в 1 ,5 рази нижче, ніж досягалася у пацієнтів при максимальній рекомендованій дозі 600 мг на добу. Жінки із збереженим репродуктивним потенціалом Жінкам із збереженим репродуктивним потенціалом слід рекомендувати використання ефективних методів контрацепції (імовірність виникнення вагітності <1%) під час терапії препаратом Кискалі та не менше ніж протягом 21 дня після закінчення прийому препарату. До початку лікування препаратом Кискалі слід провести тест на можливу вагітність.Фертильність Вивчення фертильності у щурів не проводилося, однак у токсикологічних дослідженнях повідомлялося про атрофічні зміни в насінниках у щурів та собак при експозиції, яка була меншою або еквівалентною експозиції у людини при максимальній щоденній дозі 600 мг/добу, на підставі AUC. Немає достатніх клінічних даних про вплив препарату Кискалі на фертильність. Потенційний вплив препарату Кискалі на фертильність чоловіків та жінок невідомий. За даними досліджень на тваринах препарат Кискалі може порушувати фертильність у чоловіків із збереженим репродуктивним потенціалом.яка була меншою або еквівалентною експозиції у людини при максимальній щоденній дозі 600 мг/добу, що рекомендується, на підставі AUC. Немає достатніх клінічних даних про вплив препарату Кискалі на фертильність. Потенційний вплив препарату Кискалі на фертильність чоловіків та жінок невідомий. За даними досліджень на тваринах препарат Кискалі може порушувати фертильність у чоловіків із збереженим репродуктивним потенціалом.яка була меншою або еквівалентною експозиції у людини при максимальній щоденній дозі 600 мг/добу, що рекомендується, на підставі AUC. Немає достатніх клінічних даних про вплив препарату Кискалі на фертильність. Потенційний вплив препарату Кискалі на фертильність чоловіків та жінок невідомий. За даними досліджень на тваринах препарат Кискалі може порушувати фертильність у чоловіків із збереженим репродуктивним потенціалом.

особливі вказівки

Нейтропенія У пацієнтів, які отримують препарат Кискалі у комбінації з летрозолом у клінічному дослідженні III фази, найчастішою НЛР була нейтропенія (74,3%), зниження кількості нейтрофілів (на підставі лабораторних даних) 3 або 4 ступенів відзначалося у 59,6% пацієнтів. Серед пацієнтів, у яких спостерігалася нейтропенія 2, 3 або 4 ступенів, медіана часу до розвитку нейтропенії 2, 3 або 4 ступеня становила 16 днів. Медіана часу до вирішення нейтропенії ≥3 ступеня (до нормалізації або зменшення до <3 ступеня) становила 15 днів у групі лікування препаратом Кискалі у комбінації з летрозолом. Тяжкість нейтропенії залежала від концентрації. У пацієнтів, які отримують препарат Кискалі у комбінації з летрозолом у клінічному дослідженні ІІІ фази, у 1,5% пацієнтів відмічався розвиток фебрильної нейтропенії.Пацієнт повинен бути обов'язково проінформований лікарем про необхідність терміново повідомляти про будь-які випадки підвищення температури тіла. Перед початком терапії препаратом Кискалі слід виконати ОАК. Необхідний контроль ОАК кожні 2 тижні протягом перших 2 циклів, на початку кожного з наступних 4 циклів і потім відповідно до клінічних показань. При тяжкій нейтропенії може знадобитися тимчасова відміна прийому препарату Кискалі, зменшення дози або повна відміна препарату (див. Таблиця 2 розділ "Спосіб застосування та дози"). У пацієнтів з розвитком нейтропенії 1 або 2 ступеня корекція дози препарату Кискалі не потрібна. У пацієнтів з розвитком нейтропенії 3 ступеня без лихоманки слід тимчасово відмінити застосування препарату Кискалі до відновлення до ≤2 ступеня, а потім відновити в тій же дозі.При повторному розвитку нейтропенії 3 ступеня без лихоманки слід тимчасово відмінити застосування препарату Кіскалі до відновлення показника, потім відновити у дозі, зменшеній до наступного рівня. У пацієнтів з фебрильною нейтропенією 3 ступеня (АЧН від 500 до <1000/мм3 з єдиним епізодом лихоманки >38,3°С (або) вище 38°С протягом більше 1 години та/або з одночасним розвитком інфекції), або у пацієнтів з розвитком нейтропенії 4 ступеня застосування препарату Кискалі слід тимчасово відмінити до відновлення нейтропенії ≤ 2 ступеня, потім слід відновити в дозі, зменшеній до наступного рівня. Гепатобіліарна токсичність У клінічному дослідженні ІІІ фази спостерігалося підвищення активності трансаміназ. Повідомлялося про збільшення активності АЛТ (10,2% проти 1,2%) та активності ACT (6,9% проти 1,5%) 3 або 4 ступенів у групах,одержують препарат Кискалі у комбінації з летрозолом та у поєднанні плацебо плюс летрозол відповідно. У клінічному дослідженні III фази та дослідженні lb фази при терапії препаратом Кискалі у комбінації з летрозолом збільшення активності АЛТ або активності ACT 3 або 4 ступеня спостерігалося у 83,8% (31/37) випадків протягом перших 6 місяців лікування. Як повідомлялося, у більшості випадків збільшення активності АЛТ та ACT спостерігалося без підвищення концентрації білірубіну. Серед пацієнтів зі збільшенням активності АЛТ/АСТ 3 або 4 ступеня медіана часу до розвитку цієї реакції становила 57 днів у групі лікування препаратом Кискалі у комбінації з летрозолом. Медіана часу до вирішення цієї реакції (до нормалізації або ≤2 ступеня) становила 24 дні у групі лікування препаратом Кискалі у комбінації з летрозолом.Одночасне підвищення активності АЛТ або активності ACT більш ніж утричі вище за ВГН та концентрації загального білірубіну більш ніж у два рази вище за ВГН. з нормальною концентрацією лужної фосфатази та за відсутності холестазу спостерігалося у 4 (1,2%) пацієнтів; у всіх пацієнтів відбувалася нормалізація показників протягом 154 днів після відміни препарату. ФТП слід проводити до початку терапії препаратом Кискалі. Контроль ФТП проводять кожні 2 тижні протягом перших 2 циклів, на початку кожного з наступних 4 циклів, а потім відповідно до клінічних показань. При вираженому підвищенні активності трансаміназ може знадобитися тимчасова відміна прийому, зменшення дози або повна відміна препарату Кискалі (див. Таблиця 3 розділу "Спосіб застосування та дози").Рекомендації для пацієнтів із вихідним підвищенням активності АСТ/АЛТ ≥3 ступеня не встановлені. Для пацієнтів зі збільшенням активності ACT та/або АЛТ порівняно з вихідним рівнем (до початку лікування) без підвищення концентрації загального білірубіну (ОБ) більше 2хВГН представлені наступні зміни дози та вказівки щодо застосування: При 1 ступені (підвищення активності ACT та/або АЛТ) від >ВГН до 3 хВГН) корекція дози препарату Кискалі не потрібна. У пацієнтів з вихідними значеннями, що відповідають <2 ступеня (підвищення активності ACT та/або АЛТ від <ВГН до 3хВГН) - якщо розвивається 2 ступінь (підвищення активності ACT та/або АЛТ від >3 до 5хВГН), препарат Кискалі слід тимчасово відмінити до значень ≤ вихідного ступеня, потім застосування слід відновити у тій же дозі. Якщо 2 ступінь розвивається повторно,слід відновити застосування препарату Кискалі у дозі, зниженій до наступного рівня. У пацієнтів з вихідними значеннями, що відповідають 2 ступеня (підвищення активності ACT та/або АЛТ від >3 до 5хВГН) - якщо 2 ступінь зберігається, то тимчасова відміна препарату Кискалі не потрібна. У пацієнтів з розвитком 3 ступеня (підвищення активності АЛТ та/або ACT від >5 до 20хВГН) – застосування препарату Кіскалі слід тимчасово відмінити до значень ≤ вихідного ступеня, потім застосування слід відновити у дозі, зменшеній до наступного рівня. Якщо 3 ступінь розвивається повторно, препарат слід відмінити. У пацієнтів з розвитком 4 ступеня (підвищення активності АЛТ та/або ACT >20хВГН) препарат Кискалі слід відмінити.Для пацієнтів із поєднанням підвищення активності ACT та/або АЛТ разом з підвищенням концентрації загального білірубіну за відсутності холестазу, наступні зміни дози та вказівки щодо застосування: У пацієнтів при концентрації загального білірубіну >2хВГН на фойє активності АЛТ та/або ACT >3хВГН, незалежно від вихідного ступеня токсичності, препарат Кискалі слід відмінити. У клінічному дослідженні III фази огляд даних ЕКГ (за середнім значенням з трьох ЕКГ) показав, що у 1 пацієнта (0,3%) значення QTcF після вихідного рівня становило >500 мсек, у 9 пацієнтів (2,7%) відзначалося збільшення інтервалу QTcF >60 мсек від вихідного рівня. Про випадки шлуночкової тахікардії типу "пірует" не повідомлялося. До початку лікування необхідно провести ЕКГ.Лікування препаратом Кискалі слід розпочинати лише у пацієнтів із тривалістю QTcF менше 450 мсек. Повторне ЕКГ потрібно проводити приблизно на 14 день першого циклу та на початку другого циклу, потім відповідно до клінічних показань. Слід проводити відповідний контроль вмісту електролітів (включаючи вміст калію, кальцію, фосфатів та магнію) у сироватці крові до початку лікування, на початку перших 6 циклів і потім відповідно до клінічних показань. Перед початком терапії препаратом Кискалі необхідно провести корекцію будь-яких змін вмісту електролітів. Слід уникати застосування препарату у пацієнтів з наявністю або значним ризиком подовження інтервалу QTc, включаючи: - синдром подовження інтервалу QT; - неконтрольоване або клінічно значуще захворювання серця,у тому числі нещодавно перенесений інфаркт міокарда, хронічна серцева недостатність, нестабільна стенокардія та брадіаритмія; - Зміни вмісту електролітів. Слід уникати застосування препарату Кискалі з лікарськими засобами, які здатні подовжувати інтервал QTc та/або є потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A. оскільки це може призвести до клінічно значущого подовження інтервалу QTcF. При виявленні подовження інтервалу QT може знадобитися тимчасова відміна прийому, зменшення дози або повна відміна препарату Кискалі (див. Таблиця 4 розділу "Спосіб застосування та дози"). При подовженні на ЕКГ QTcF>480 мсек: - Лікування препаратом Кискалі слід відмінити. - Якщо інтервал QTcF зменшується до <481 мсек, слід відновити застосування препарату у тій же дозі. - Якщо інтервал QTcF збільшився до ≥481 мсек,то застосування препарату Кискалі слід перервати до довжини QTcF <481 мсек, потім застосування слід відновити у дозі, зменшеній до наступного рівня. При довжині QTcF >500 мсек не менше ніж у 2 окремо проведених ЕКГ-дослідженнях, необхідно вжити наступних заходів: - тимчасово припинити лікування препаратом Кискалі. - якщо QTcF скоротився до <481 мсек, застосування можна відновити у дозі, зменшеній до наступного рівня. При подовженні інтервалу QTcF до більш ніж 500 мсек або наявності змін більш ніж на 60 мсек від вихідного значення у поєднанні зі шлуночковою тахікардією типу "пірует" або поліморфною шлуночковою аритмією або симптомів/ознаків розвитку аритмії тяжкого ступеня, препарат Кіскалі слід остаточно відмінити.потім застосування слід відновити у дозі, зменшеній до наступного рівня. При довжині QTcF >500 мсек не менше ніж у 2 окремо проведених ЕКГ-дослідженнях, необхідно вжити наступних заходів: - тимчасово припинити лікування препаратом Кискалі. - якщо QTcF скоротився до <481 мсек, застосування можна відновити у дозі, зменшеній до наступного рівня. При подовженні інтервалу QTcF до більш ніж 500 мсек або наявності змін більш ніж на 60 мсек від вихідного значення у поєднанні зі шлуночковою тахікардією типу "пірует" або поліморфною шлуночковою аритмією або симптомів/ознаків розвитку аритмії тяжкого ступеня, препарат Кіскалі слід остаточно відмінити.потім застосування слід відновити у дозі, зменшеній до наступного рівня. При довжині QTcF >500 мсек не менше ніж у 2 окремо проведених ЕКГ-дослідженнях, необхідно вжити наступних заходів: - тимчасово припинити лікування препаратом Кискалі. - якщо QTcF скоротився до <481 мсек, застосування можна відновити у дозі, зменшеній до наступного рівня. При подовженні інтервалу QTcF до більш ніж 500 мсек або наявності змін більш ніж на 60 мсек від вихідного значення у поєднанні зі шлуночковою тахікардією типу "пірует" або поліморфною шлуночковою аритмією або симптомів/ознаків розвитку аритмії тяжкого ступеня, препарат Кіскалі слід остаточно відмінити.- тимчасово припинити лікування препаратом Кискалі. - якщо QTcF скоротився до <481 мсек, застосування можна відновити у дозі, зменшеній до наступного рівня. При подовженні інтервалу QTcF до більш ніж 500 мсек або наявності змін більш ніж на 60 мсек від вихідного значення у поєднанні зі шлуночковою тахікардією типу "пірует" або поліморфною шлуночковою аритмією або симптомів/ознаків розвитку аритмії тяжкого ступеня, препарат Кіскалі слід остаточно відмінити.- тимчасово припинити лікування препаратом Кискалі. - якщо QTcF скоротився до <481 мсек, застосування можна відновити у дозі, зменшеній до наступного рівня. При подовженні інтервалу QTcF до більш ніж 500 мсек або наявності змін більш ніж на 60 мсек від вихідного значення у поєднанні зі шлуночковою тахікардією типу "пірует" або поліморфною шлуночковою аритмією або симптомів/ознаків розвитку аритмії тяжкого ступеня, препарат Кіскалі слід остаточно відмінити.або поліморфною шлуночковою аритмією або симптомів/ознаків розвитку аритмії тяжкого ступеня, препарат Кискалі слід остаточно відмінити.або поліморфною шлуночковою аритмією або симптомів/ознаків розвитку аритмії тяжкого ступеня, препарат Кискалі слід остаточно відмінити.

Запобіжні заходи

Слід бути обережним при застосуванні препарату Кискалі у пацієнтів з нейтропенією 3-4 ступеня, з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня, у пацієнтів з гепатобіліарною токсичністю, у пацієнтів з наявністю або значним ризиком подовження інтервалу QT (синдромом подовження інтервалу QT, неконтрольованими або серця, у тому числі нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, хронічною серцевою недостатністю, нестабільною стенокардією та брадіаритмією, порушеннями водно-електролітного балансу), при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QTc, з потужними інгібіторами ізоферменту CY вузьким терапевтичним індексом (див. розділ "Спосіб застосування та дози").

Протипоказання

Підвищена чутливість до рибоциклібу або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека не доведена). Вагітність та період грудного вигодовування.

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом Кискалі слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. Режим дозування Загальна цільова популяція Рекомендована доза препарату Кискалі для внутрішнього прийому становить 600 мг (3 таблетки, покриті плівковою оболонкою по 200 мг) 1 раз на добу послідовно протягом 21 дня, з наступною перервою в прийомі препарату протягом 7 днів. Повний цикл складає 28 днів. Одночасно з препаратом Кискалі слід приймати летрозол у дозі 2,5 мг або інший інгібітор ароматази 1 раз на добу протягом 28-денного циклу. Слід ознайомитись з інструкцією з медичного застосування інгібітору ароматази. Необхідно приймати призначені дози препаратів щодня в один і той же час, переважно вранці. Застосування препарату Кискалі не залежить від їди.У разі виникнення блювоти у пацієнта після застосування препарату Кискалі або при пропусканні чергового прийому не слід приймати додаткову дозу препарату в цей день. Наступну призначену дозу слід прийняти у звичайний час. Таблетки препарату Кискалі слід ковтати повністю (не розжовувати, не розламувати і не ділити перед ковтанням). Не слід приймати пошкоджені таблетки (розламані, з тріщинами або іншими ознаками пошкодження). Слід уникати одночасного застосування препарату Кискалі з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A, необхідно розглянути можливість альтернативної терапії у поєднанні з менш потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A. При необхідності одночасного застосування потужного інгібітору ізоферменту CYP3A дозу препарату Кискалі слід зменшити до 200 мг 1 раз на добу.При відміні потужного інгібітору ізоферменту CYP3A, дозу препарату Кискалі слід змінити (щонайменше 5-кратний період напіввиведення потужного інгібітору ізоферменту CYP3A) до дози, яка застосовувалася перед початком застосування потужного інгібітору ізоферменту CYP3A. Особливі групи пацієнтів Застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок Не потрібна корекція дози при застосуванні препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості. Внаслідок відсутності досвіду застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, необхідно бути обережним при застосуванні препарату Кискалі у пацієнтів даної категорії.Застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки На підставі досліджень порушень функції печінки за участю здорових добровольців та пацієнтів без злоякісного захворювання з порушенням функції печінки встановлено, що корекція дози у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) не вимагається. Корекція дози необхідна у пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня (класи В та С за класифікацією Чайлд-П'ю відповідно), рекомендована початкова доза становить 400 мг. Застосування препарату Кискалі у пацієнтів з раком молочної залози з порушенням функції печінки середнього та тяжкого ступеня не вивчалося. Застосування у пацієнтів віком 18 років та молодше Дані щодо застосування препарату Кискали у пацієнтів віком 18 років та молодші обмежені,безпека та ефективність у даної категорії пацієнтів не встановлена. Застосування у пацієнтів віком 65 років та старше Корекція дози у пацієнтів віком 65 років і старша не потрібна.

Передозування

Про випадки передозування препаратом Кискалі у людини не повідомлялося. У разі передозування показана підтримуюча та симптоматична терапія.

Побічна дія

Резюме профілю безпеки Загальна оцінка профілю безпеки препарату Кискалі заснована на даних, отриманих у 898 пацієнтів: 568 з них отримували препарат Кискалі у рекомендованій дозі 600 мг за схемою лікування (1-21 дні 28-денного циклу), у тому числі 381 пацієнт, який отримував препарат Кискалі у комбінації з летрозолом у дозі 2,5 мг на добу. Дані з безпеки, наведені нижче, отримані у клінічному дослідженні III фази за участю 668 жінок у постменопаузі, рандомізованих у співвідношенні 1:1 для терапії препаратом Кискалі у комбінації з летрозолом або плацебо у комбінації з летрозолом. Медіана тривалості терапії комбінації препарату Кискалі з летрозолом становила 13 місяців, при цьому 58,1% пацієнтів отримували це лікування >12 місяців. Зменшення дози через небажані явища (НЯ), незалежно від причини,мало місце у 44,6% пацієнтів, які отримували препарат Кискалі у комбінації з летрозолом та у 3% пацієнтів, які отримували плацебо у комбінації з летрозолом. Про остаточне дострокове припинення лікування, зумовлене НЯ, повідомлялося у 7.5% пацієнтів, які отримували препарат Кискалі у комбінації з летрозолом, та 2,1% пацієнтів, які отримували плацебо у комбінації з летрозолом. Найчастішими НЯ, які призвели до дострокового припинення лікування комбінацією препарату Кискалі з летрозолом, були підвищення активності АЛТ (2,7%), підвищення активності ACT (2,4%) та блювання (1,5%). Про летальні наслідки на фоні лікування, незалежно від причини, повідомлялося у 3 випадках (0,9%) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кискалі у комбінації з летрозолом, порівняно з 1 випадком (0,3%) у пацієнтів, які отримували лікування плацебо у комбінації з летрозолом.Причини смерті при лікуванні препаратом Кискалі в комбінації з летрозолом включали по одному випадку в кожній групі: за показаннями дослідження, смерть (з невідомих причин) та раптова смерть (при розвитку гіпокаліємії III ступеня та подовження інтервалу QTII ступеня). В одному випадку смерть була пов'язана з показаннями дослідження в групі плацебо в комбінації з летрозолом. Найбільш частими НЛР (про які повідомлялося з частотою >20% і частота яких у групі пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кискалі у поєднанні з летрозолом, перевищувала частоту у групі пацієнтів, які отримували лікування плацебо у поєднанні з летрозолом) були нейтропенія, лейкопенія, головний біль, біль у спині, нудота, стомлюваність, діарея, блювання, запор, алопеція та висипання на шкірі. Найбільш частими НЛР 3/4 ступеня (про які повідомлялося з частотою >2% і частота яких у групі пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кискалі у поєднанні з летрозолом, перевищувала частоту у групі пацієнтів, які отримували лікування плацебо у поєднанні з летрозолом) були нейтропенія, лейкопенія, відхилення від норми функціональних тестів печінки, лімфопенія, гіпофосфатемія, рво нудота, стомлюваність та біль у спині. Зведена таблиця НЛР за даними клінічного дослідження ІІІ фази. Опис окремих НЛР Нейтропенія У дослідженні ІІІ фази нейтропенія була найчастіше репортованим відхиленням за даними лабораторних досліджень. Залежно від ступеня тяжкості нейтропенії контроль здійснювався за допомогою моніторингу лабораторних показників, тимчасової відміни прийому препарату та/або зміни дози. Частота дострокового припинення прийому препарату через нейтропенію була низькою (0,9%).Гепатобіліарна токсичність У клінічному дослідженні III фази прояву гепатобіліарної токсичності частіше виникали у пацієнтів у групі, які отримували лікування препаратом Кискалі у комбінації з летрозолом, порівняно з групою, яка отримувала плацебо у комбінації з летрозолом (24,0% проти 13,6% відповідно), при цьому про НЯ 3/4 ступеня частіше повідомлялося у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кискалі у комбінації з летрозолом (11,4% проти 3,6% відповідно). Про тимчасове скасування прийому та/або корекції дози у зв'язку з гепатобіліарною токсичністю повідомлялося у 8,4% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кискалі у комбінації з летрозолом, головним чином, через підвищення активності АЛТ (5,7%) та/або підвищення активності ACT (4,5%). Дострокове припинення лікування у групі пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кискалі у комбінації з летрозолом,обумовлене порушеннями ФТП, гепатотоксичністю відзначалося у 3,0% та 0.6% випадків відповідно. Подовження інтервалу QT У клінічному дослідженні III фази у 7.5% пацієнтів із групи, які отримували лікування препаратом Кискалі у комбінації з летрозолом та у 2.4% пацієнтів із групи, які отримували плацебо у комбінації з летрозолом спостерігалося не менше одного випадку подовження інтервалу QT (у т.ч. подовжений інтервал QT на ЕКГ, синкопі). Повідомлялося про тимчасову відміну прийому у поєднанні з корекцією дози внаслідок подовження інтервалу QT на ЕКГ та синкопі (непритомності) у 0,9% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кискалі у комбінації з летрозолом. Централізований аналіз даних ЕКГ (середнє значення за даними 3-х ЕКГ) показав, що у 11 пацієнтів (3,3%) та 1 пацієнта (0,3%) спостерігалося не менше 1 випадку подовження QTcF >480 мсек після початку лікування групи ,отримувала лікування препаратом Кискали у комбінації з летрозолом, та у групі, що отримувала лікування плацебо у комбінації з летрозолом, відповідно. Серед пацієнтів з подовженням інтервалу QTcF >480 мсек, медіана часу до появи симптому склала 15 днів і дані зміни були оборотні при тимчасовій відміні та/або зменшенні дози. Якщо будь-які вказані в інструкції побічні ефекти посилюються, або Ви помітили будь-які інші побічні ефекти. не вказані в інструкції, повідомите про це лікаря.Якщо будь-які вказані в інструкції побічні ефекти посилюються, або Ви помітили будь-які інші побічні ефекти. не вказані в інструкції, повідомите про це лікаря.Якщо будь-які вказані в інструкції побічні ефекти посилюються, або Ви помітили будь-які інші побічні ефекти. не вказані в інструкції, повідомите про це лікаря.

склад

діючі речовини: рибоцикліб (у вигляді рибоциклібу сукцинату) – 200.00 мг (254,40 мг); допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 67,44 мг, гіпоролоза низькозаміщена – 48.12 мг, кросповідон (тип А) – 42,04 мг, магнію стеарат – 14,82 мг, кремнію діоксид колоїдний – 3,18 мг; оболонка: премікс оболонки білий – 16,804 мг, премікс оболонки чорний – 0,249 мг, премікс оболонки червоний – 0,146 мг; премікс оболонки білий: полівініловий спирт (частково гідролізований), титану діоксид (Е 171), тальк, соєвий лецитин, камедь ксантанова; премікс оболонки чорний: полівініловий спирт (частково гідролізований), барвник заліза оксид чорний (Е172), тальк, соєвий лецитин, камедь ксантанова; премікс оболонки червоний: полівініловий спирт (частково гідролізований), барвник заліза оксид червоний (Е172), тальк, соєвий лецитин,камедь ксантанова.

Взаємодія з іншими препаратами

Метаболізм рибоциклібу здійснюється переважно за допомогою ізоферменту CYP3A. In vivo рибоцикліб є залежним від часу інгібітором ізоферменту CYP3A. Тому лікарські препарати, що впливають на ферментативну активність ізоферменту CYP3A, здатні змінювати фармакокінетику рибоциклібу. Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію рибоциклібу у плазмі крові При одночасному застосуванні у здорових добровольців потужного інгібітору ізоферменту CYP3A4 ритонавіру та рибоциклібу відзначалося збільшення експозиції останнього у 3,21 рази. Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A, включаючи (але не обмежуючись) наступні лікарські засоби: кларитроміцин. індинавір, ітраконазол, кетоконазол, лопінавір, ритонавір, нефазодон, нелфінавір, позаконазол, ритонавір, саквінавір,тілапревір. телітроміцин, верапаміл та вориконазол. Слід розглянути можливість альтернативних лікарських засобів із менш вираженою здатністю інгібувати ізофермент CYP3A, необхідно також контролювати НЛР у пацієнтів. При неможливості уникнути одночасного прийому препарату Кискалі з потужним інгібітором ізоферменту CYP3A, слід зменшити дозу препарату Кискалі до 200 мг. Клінічні дані щодо корекції цієї дози відсутні. При відміні потужного інгібітору прийом препарату Кискалі слід відновити (принаймні 5-кратного періоду напіввиведення потужного інгібітору ізоферменту CYP3A) у дозі, що застосовується до початку прийому потужного інгібітору ізоферменту CYP3A. Корекція дози, що рекомендується, не може бути оптимальною для всіх пацієнтів через міжіндивідуальну варіабельність, тому рекомендується ретельний контроль НЛР.При проявах, пов'язаних із токсичністю препарату Кискалі, дозу слід змінити або тимчасово відмінити лікування до розв'язання ознак токсичності препарату. Пацієнта слід поінформувати про необхідність уникати вживання гранатів або гранатового соку, грейпфрутів або грейпфрутового соку та всіх продуктів, відомих як інгібітори ізоферменту CYP3A і здатних збільшувати вплив рибоциклібу. Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію рибоциклібу у плазмі крові При одночасному застосуванні у здорових добровольців потужного індуктора ізоферменту CYP3A4 рифампіну та рибоциклібу експозиція останнього у плазмі крові знижувалася на 89%. Слід уникати одночасного застосування потужних індукторів ізоферменту CYP3A. включаючи (але не обмежуючись) такі лікарські засоби: фенітоїн, рифампіцин,карбамазепін та звіробій продірявлений (Hypericum perforatum). Необхідно розглянути можливість одночасного застосування альтернативних лікарських засобів з відсутньою або вираженою мінімально здатністю викликати індукцію ізоферменту CYP3A. Лікарські засоби, концентрацію в плазмі крові яких може змінювати рибоцикліб При одночасному застосуванні у здорових добровольців субстрату ізоферменту CYP3A4 мідазоламу з багаторазовими дозами препарату Кискалі (400 мг) експозиція мідазоламу збільшується на 280% (у 3,80 разів) порівняно з Використання фізіологічно обґрунтованої фармакокінетичної моделі (РВРК) дозволяє припустити, що застосування препарату Кискалі в клінічній дозі 600 мг, як очікується, збільшить AUC мідазоламу в 5,2 рази.Рекомендується бути обережним при застосуванні препарату Кискалі та субстратів ізоферменту CYP3A з вузьким терапевтичним індексом. Може знадобитися зменшення дози чутливого субстрату ізоферменту CYP3A з вузьким терапевтичним індексом, включаючи (але, не обмежуючись) такими препаратами: алфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, еверолімус, фентаніл, пімозід, хінідин експозицію. При одночасному застосуванні у здорових добровольців субстрату ізоферменту CYP1А2 кофеїну з багаторазовими дозами препарату Кискалі (400 мг) експозиція кофеїну збільшувалася на 20% (в 1,20 рази) порівняно з прийомом лише кофеїну. У клінічно значущій дозі 600 мг,моделювання з використанням РВРК-моделей дозволило передбачити лише слабкий інгібуючий вплив рибоциклібу на субстрати ізоферменту CYP1А2 (збільшення AUC <в 2 рази). Лікарські засоби, що є субстратами переносників Дослідження in vitro показали, що рибоцикліб у клінічно значущих концентраціях має низький потенціал інгібування активності лікарських переносників Р-глікопротеїну, ОАТ1/3, ОАТР1В1/В3 та ОСТ1. У клінічних концентраціях рибоцикліб здатний пригнічувати білок резистентності раку молочної залози (BCRP), ОСТ2, МАТЕ1 та людський BSEP. Харчові взаємодії Препарат Кискалі можна приймати з їжею або натще. У порівнянні з прийомом натще, застосування рибоциклібу у формі таблеток, покритих плівковою оболонкою,в одноразовій дозі 600 мг з висококалорійною їжею з високими вмістом жиру не впливає на швидкість і ступінь всмоктування рибоциклібу (Сmах CEO: 1,00; 90% ДІ: 0.898, 1,11; AUCinf СГО: 1,06; 90% ДІ: 1,01, 1,12). Лікарські засоби. Рибоциклиб, що впливає на pH шлункового соку, характеризується високою розчинністю при pH 4,5 або нижче і в біологічному середовищі (при pH 5,0 і 6,5). Одночасне застосування препарату Кискалі з лікарськими засобами, що підвищують pH шлунка, не оцінювалося у клінічних дослідженнях; однак ні при популяційному фармакокінетичному аналізі, ні при моделюванні з використанням РВРК-моделей порушення всмоктування рибоциклібу не спостерігалося. Прогнозована лікарська взаємодія Антиаритмічні препарати та інші лікарські засоби,які здатні подовжувати інтереси QT Слід уникати одночасного застосування препарату Кискалі з лікарськими препаратами з відомою здатністю подовжувати інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби. Слід уникати одночасного застосування наступних антиаритмічних препаратів (включаючи, але не обмежуючись): аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин та соталол; інших лікарських препаратів, що подовжують інтервал QT (включаючи, але не обмежуючись): хлорохін, галофантрин, кларитроміцин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, беприділ, пімозід та ондансетрон, що внутрішньовенно вводиться.аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин та соталол; інших лікарських препаратів, що подовжують інтервал QT (включаючи, але не обмежуючись): хлорохін, галофантрин, кларитроміцин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, беприділ, пімозід та ондансетрон, що внутрішньовенно вводиться.аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин та соталол; інших лікарських препаратів, що подовжують інтервал QT (включаючи, але не обмежуючись): хлорохін, галофантрин, кларитроміцин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, беприділ, пімозід та ондансетрон, що внутрішньовенно вводиться.

Страна производства (на момент написания) Сингапур.
В нашей онлайн-аптеке можно 24/7 заказать Кискали таблетки покрытые пленочной оболочкой 200 мг 63 шт с доставкой в любой город или село Украины. Купить Кискали таблетки покрытые пленочной оболочкой 200 мг 63 шт можно как по предоплате так и с оплатой при получении. Заказывая товар у нас, Вы получите его в Киеве, Виннице, Кропивницком (Кировограде), Полтаве, Харькове, Днепре, Луганске, Ровно, Херсоне, Донецке, Луцке, Симферополе, Хмельницком, Житомире, Львове, Сумах, Черкассах, Запорожье, Николаеве, Тернополье, Чернигове, Ивано-Франковске, Одессе, Ужгороде, Черновцах и в любом другом городе. В этой группе есть вот такой товар, похожий на текущий. Хотите приобрести Кискали таблетки покрытые пленочной оболочкой 200 мг 63 шт быстро? Не проблема, мы отправляем товары в этот же день или на следующий рабочий день после Вашего заказа. Всех благ и крепкого Вам здоровья!
Обращаем Ваше внимание на то, что у этого товара, также, есть такие аналоги: Рисарг таблетки покрытые пленочной оболочкой 200 мг 63 шт..