Зелбораф таблетки покрытые пленочной оболочкой 240 мг 56 шт Цена
-
Страна:Италия
-
Форма выпуска:таблетки
-
Дозировка:240 мг
-
В упаковке:56 шт.
Вемурафениб является ингибитором серин-треонин-киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.
Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600. Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) варьировала от 0.016 до 1.131 мкмоль, в то время как IC50 в отношении клеточных линий с "диким" типом гена BRAF составляла 12.06 и 14.32 мкмоль соответственно.
Пациенты с метастазами в головной мозг
Суммарная эффективность терапии (BORR, best overall response rate) вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг составила 17.8% и 17.9% у пациентов, ранее не получавших/получавших терапию, соответственно (17.8% в общей популяции).
Зелбораф таблетки покрытые пленочной оболочкой 240 мг 56 шт инструкция на украинскомФорма випуску
Пігулки, покриті плівковою оболонкою
Опис
Таблетки, покриті плівковою оболонкою від рожево-білого до оранжево-білого кольору, овальні, двоопуклі, з гравіюванням "VEM" на одній стороні.
| 1 таб. | |
| вемурафеніб* | 240 мг |
Допоміжні речовини : кремнію діоксид колоїдний безводний - 10.4 мг, кроскармелоза натрію - 29.4 мг, гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) - 4.25 мг, магнію стеарат - 5.95 мг.
Склад плівкової оболонки**: полівініловий спирт – 8 мг, титану діоксид (Е171) – 4.982 мг, макрогол 3350 – 4.04 мг, тальк – 2.96 мг, барвник заліза оксид червоний (Е172) – 0.018 мг.
8 шт. - блістери (7) - пачки картонні.
* Вемурафеніб міститься у вигляді ко-преципітату вемурафенібу та гіпромелози ацетату сукцинату - 800 мг.
** допускається використання готової суміші Opadry II Pink 85F14411; якісний та кількісний склад готової суміші Opadry II Pink 85F14411 аналогічний складу плівкової оболонки.
Коди АТХ
L01XE15 Vemurafenib
Клініко-фармакологічні групи / Групова приналежність
Протипухлинний препарат. Інгібітор протеїнтирозинкінази
Діюча речовина
вемурафеніб
Фармако-терапевтична група
Протипухлинний засіб, інгібітор протеїнкінази
Умови зберігання
Препарат слід зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи, у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С.
Термін придатності
Термін придатності – 3 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.
Фармакологічна дія
Вемурафеніб є інгібітором серин-треонін-кінази, що кодується геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результаті мутацій у гені BRAF відбувається конститутивна активація онкогенного білка BRAF і, як наслідок, проліферація клітин за відсутності факторів зростання.
Згідно з проведеними біохімічними дослідженнями вемурафеніб є потужним інгібітором BRAF-кіназ з активуючими мутаціями в кодоні 600. Даний інгібуючий ефект був підтверджений в ході реакції фосфорилювання позаклітинної сигнал-регулюючої кінази і клітинної антипроліферації 0F. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC 50 ) варьировала от 0.016 до 1.131 мкмоль, в то время как IC 50 в отношении клеточных линий с "диким" типом гена BRAF становила 12.06 та 14.32 мкмоль відповідно.
Пацієнти з метастазами у головний мозок
Сумарна ефективність терапії (BORR, best overall response rate) вемурафенібом у пацієнтів з метастазами в головний мозок склала 17.8% і 17.9% у пацієнтів, які раніше не отримували/отримували терапію, відповідно (17.8% у загальній популяції).
Показання неоперабельна або метастатична меланома із BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів; хвороба Ердгейма-Честера (БЕЧ) із BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів.
Спосіб застосування, курс та дозування
Лікування препаратом Зелбораф ® слід проводити під наглядом онколога.
Перед використанням Zelboraf ® необхідно провести перевірений тест на наявність мутації BRAF V600.
Рекомендована доза Zelboraf ® становить 960 мг (4 таблетки, 240 мг кожна) 2 рази / добу (добова доза становить 1920 мг), всередину. Зелбораф ® можна приймати під час їжі та окремо від їжі, але слід уникати тривалого прийому обох доз на голодний шлунок.
Таблетку слід ковтати повністю, запиваючи водою. Розжовувати чи подрібнювати таблетку не можна.
Тривалість прийому препарату
При появі ознак прогресування захворювання терапію Зелборафом ® слід припинити. У разі медикаментозної терапії нестерпної токсичності Зелбораф ® слід призупинити або припинити (див. табл. 1 і 2).
Пропущені дози
Якщо прийом чергової дози пропущений, її можна прийняти пізніше для підтримання режиму прийому 2 рази на добу, однак інтервал між прийомом пропущеної дози та прийомом наступної дози повинен становити не менше 4 годин. Приймати обидві дози препарату одночасно не слід.
Блювота
У разі блювоти після прийому Зелборафу ® не слід приймати додаткову дозу, а потім продовжувати лікування як зазвичай.
Зміна дози
При появі небажаних реакцій або подовження інтервалу QT, скоригованого відповідно до частоти серцевих скорочень (QT c ), може знадобитися зниження дози, тимчасове припинення або припинення прийому препарату Зелбораф ® (див. табл. 1 і 2).
Не слід зменшувати дозу препарату нижче 480 мг 2 рази на добу.
При розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри рекомендується продовжити лікування без корекції дози.
Таблиця 1. Зміна дози в залежності від тяжкості небажаних явищ
| Ступінь тяжкості небажаних явищ* | Рекомендована тактика щодо дози препарату Зелбораф ® протягом поточного періоду лікування | Рекомендована тактика щодо дози Зелборафу ® при поновленні лікування |
| Ступінь 1 або ступінь 2 (перенесена) | Прийом без змін. | Не застосовується. |
| Ступінь 2 (нестерпний) або ступінь 3 | ||
| Перший прояв будь-яких небажаних явищ** 2 або 3 ступеня тяжкості | Перервати прийом препарату до зменшення тяжкості небажаних явищ до 0-1. | Зменшити дозу на 240 мг 2 рази на добу. |
| Другий прояв будь-яких небажаних явищ 2 або 3 ступеня тяжкості або їх збереження після зупинення терапії | Перервати прийом препарату до зменшення тяжкості небажаних явищ до ступеня 0-1. | Зменшити дозу на 240 мг 2 рази на добу. |
| Третій прояв будь-яких небажаних явищ 2 або 3 ступеня тяжкості або їх збереження після 2-го зниження дози | Припинити прийом препарату. | Не застосовується. |
| Ступінь 4 | ||
| Перший прояв будь-яких небажаних явищ 4 ступеня тяжкості | Припинити прийом препарату або припинити до зменшення тяжкості небажаних явищ до ступеня 0-1. | Зменшити дозу до 480 мг 2 рази на добу |
| Другий прояв будь-яких побічних реакцій 4 ступеня тяжкості після 1-го зниження дози | Припинити прийом препарату. | Не застосовується. |
* Ступінь тяжкості небажаних явищ відповідно до Загальних умов токсичності небажаних явищ Національного інституту раку США, версія 4.0.
** Будь-яке небажане явище, при якому знижувалася доза або лікування, переривалася за медичними показаннями.
При застосуванні препарату Зелбораф ® спостерігалося подовження інтервалу QT, пропорційне експозиції вемурафенібу. При подовженні QT c може знадобитися проведення моніторингу.
Таблиця 2. Зміна дози при подовженні інтервалу QT
| Значення QT c | Рекомендована тактика застосування дози Зелборафу ® |
| QT c >500 мс на початок терапії | Прийом препарату не рекомендується. |
| QT c >500 мс і відрізняється від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату більш ніж на 60 мс | Прийом препарату слід припинити. |
| Перше виявлення QT c >500 мс під час лікування, відмінність QT c від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, на 60 мс і менше | Тимчасово припиніть прийом препарату, доки QT c не впаде нижче 500 мс. Моніторування. Зменшити дозу на 240 мг 2 рази на добу. |
| Друге виявлення QT c >500 мс під час лікування, відмінність QT c від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, на 60 мс і менше | Тимчасово припиніть прийом препарату, доки QT c не впаде нижче 500 мс. Моніторування. Зменшити дозу на 240 мг 2 рази на добу. |
| Третє виявлення QT c > 500 мс під час лікування, різниця QT c від початкового значення, зафіксованого перед початком прийому препарату, на 60 мс або менше | Припинити прийом препарату. |
У пацієнтів похилого віку (65 років і старше) корекція дози не потрібна.
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекція початкової дози не потрібна. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня .
У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня корекція початкової дози не потрібна. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності.
Безпека та ефективність препарату Зелбораф ® у пацієнтів не європеоїдної раси не встановлені.
Передозування
Симптоми: дозолімітуюча токсичність препарату Зелбораф ® виявлялася у вигляді висипу із свербінням та стомлюваності.
Лікування: у разі підозри на передозування необхідно припинити прийом Зелборафу ® та призначити підтримуючу терапію. З появою побічних реакцій необхідно призначити відповідне симптоматичне лікування. Не існує специфічного антидоту, який можна було б використовувати у випадках передозування Зелборафом ® .
Лікарська взаємодія
Взаємодія вемурафенібу та субстратів цитохрому Р450 (CYP)
Результати дослідження лікарської взаємодії in vivo, проведеної за участю пацієнтів з метастатичною меланомою, свідчать про те, що вемурафеніб є помірним інгібітором ізоферменту CYP1A2 та індуктором ізоферменту CYP3A4. Вемурафеніб може зменшувати експозицію речовин, що метаболізуються переважно за участю ізоферменту CYP3A4. У зв'язку з цим можливе зменшення ефективності контрацептивних препаратів, що метаболізуються за участю ізоферменту CYP3A4.
Одночасне застосування вемурафенібу з лікарськими препаратами, що метаболізуються за допомогою ізоферментів CYP1A2 та CYP3A4 та мають вузький терапевтичний індекс, не рекомендується. При неможливості уникнути їх спільного застосування слід бути обережним, оскільки вемурафеніб може збільшувати експозицію препаратів-субстратів ізоферменту CYP1A2 і знижувати експозицію препаратів-субстратів ізоферменту CYP3A4 у плазмі крові. При необхідності рекомендується зниження дози лікарського засобу, що є субстратом ізоферменту CYP1A2.
У ході проведення клінічного дослідження було виявлено, що спільне застосування з вемурафенібом збільшує AUC кофеїну (субстрату ізоферменту CYP1А2) в середньому в 2.6 рази (максимально в 5 разів), тоді як AUC мідазоламу (субстрату ізоферменту CYP3A4) знижується в середньому на 3 до 80%.
В ході іншого клінічного дослідження вемурафеніб збільшував AUC last та AUC inf тизанідину (субстрату ізоферменту CYP1A2), що застосовується одноразово у дозі 2 мг, у 4.2 та 4.7 разів відповідно. AUC декстрометорфану (субстрату CYP2D6) та його метаболіту декстрофана збільшувалася приблизно на 47% внаслідок ефекту на кінетику декстрометорфану, який може не опосередковуватись пригніченням ізоферменту CYP2D6.
У дослідженні in vitro вемурафеніб у концентрації 10 мкМ викликав слабке інгібування ізоферменту CYP2B6. Невідомо, чи вемурафеніб при досягненні C ss 100 мкМ у крові пацієнтів (приблизно 50 мкг/мл) зменшуватиме вміст субстратів ізоферменту CYP2B6, таких як бупропіон, при їх одночасному застосуванні.
Одночасне застосування вемурафенібу та варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) може спричинити збільшення AUC останнього на 18%. Слід дотримуватись обережності та передбачити додатковий моніторинг MHO у разі застосування вемурафенібу у поєднанні з варфарином.
Під час дослідження in vitro було показано, що вемурафеніб є помірним інгібітором ізоферменту CYP2C8. Значення цього спостереження для людини невідоме, проте ризик клінічно значущого впливу на субстрати ізоферменту CYP2C8 при сумісному застосуванні може бути виключений. Слід бути обережними при сумісному застосуванні вемурафенібу та субстратів ізоферменту CYP2C8 з вузьким терапевтичним діапазоном, оскільки вемурафеніб може підвищувати концентрацію останніх.
Щоб уникнути взаємодії з лікарськими препаратами після припинення застосування вемурафенібу, може знадобитися період вимивання тривалістю 8 днів.
Вемурафеніба з переносниками лікарських препаратів
У ході досліджень in vitro було показано, що вемурафеніб є субстратом та інгібітором Р-глікопротеїну та BCRP (breast cancer resistance protein, білок стійкості раку молочної залози). Клінічне значення цих даних невідоме.
Не можна виключити, що при одночасному застосуванні з вемурафенібом можливе підвищення експозиції препаратів, що транспортуються за допомогою Р-глікопротеїну (наприклад, аліскірен, колхіцин, дигоксин, еверолімус, фексофенадин) або BCRP (наприклад, метотрексат, мітоксантрон, розувастатин). В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (препарат-субстрат Р-гликопротеина) было выявлено, что при применении вемурафениба в многократных пероральных дозах (960 мг 2 раза/сут) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение общей системной экспозиции (AUC last ) та C maxдигоксину в 1.8 та 1.5 разів відповідно). Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні вемурафенібу та субстратів Р-глікопротеїну. У разі потреби рекомендується знизити дозу супутнього препарату-субстрату Р-глікопротеїну.
Під час досліджень in vitro було показано, що вемурафеніб є інгібітором білка BSEP (Bile Salt Export Pump, що експортує помпа жовчних кислот). Клінічне значення цих даних невідоме.
Дані щодо впливу вемурафенібу на інші переносники відсутні.
Вплив лікарських засобів на вемурафеніб
У дослідженнях in vitro показано, що метаболізм вемурафенібу відбувається за участю ізоферменту CYP3A4 та шляхом глюкуронування. Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні вемурафенібу та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4, глюкуронування та/або транспортних білків (наприклад, ритонавіру, саквінавіру, телітроміцину, кетоконазолу, ітраконазолу, вориконазолу, позакону).
Слід уникати одночасного застосування вемурафенібу з потужними індукторами Р-глікопротеїну, глюкуронування, ізоферменту CYP3A4 (наприклад, з рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном або звіробою продірявленим) через можливе зниження експозиції.
При одночасному застосуванні з рифампіцином (потужним індуктором ізоферменту CYP3A4) концентрація плазми (AUC) вемурафенібу знижувалася на 40% після одноразового прийому в дозі 960 мг.
У дослідженнях in vitro показано, що вемурафеніб є субстратом Р-глікопротеїну та BCRP. Даних щодо впливу індукторів або інгібіторів Р-глікопротеїну та BCRP на експозицію вемурафенібу немає. Не можна виключити, що на фармакокінетичні параметри вемурафенібу можуть впливати препарати, що інгібують або впливають на Р-глікопротеїн (наприклад, верапаміл, кларитроміцин, циклоспорин, ритонавір, хінідин, дронедарон, аміодарон, ітраконізол).
Дані про те, чи є вемурафеніб субстратом для інших переносників, відсутні.
Променева терапія
У пацієнтів, які отримують вемурафеніб, спостерігалося посилення токсичної дії променевої терапії. У більшості випадків пацієнти отримували променеву терапію в режимі ≥2 Гр/добу (гіпофракційний режим).
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Жінки репродуктивного віку та чоловіки повинні використовувати надійні методи контрацепції протягом усього курсу прийому препарату Зелбораф ® і як мінімум протягом 6 місяців після припинення прийому препарату. Препарат Зелбораф ® здатний знижувати ефективність гормональних контрацептивів, а тому рекомендується використовувати альтернативний або додатковий метод контрацепції.
Досліджень вемурафенібу у вагітних жінок не проводилося, проте повідомлялося про випадки його трансплацентарного проникнення. За рахунок свого механізму дії Вемурафеніб може заподіяти потенційну шкоду плоду при застосуванні у вагітних жінок. При вивченні вемурафенібу у щурів свідчень тератогенної дії на ембріони/плоди не виявлено.
Безпека застосування вемурафенібу в ході пологів та розродження не встановлена.
Невідомо, чи виводиться вемурафеніб із грудним молоком. Потенційна шкода для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, не встановлена.
Необхідно прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або скасування терапії вемурафенібом після оцінки користі грудного вигодовування для дитини та терапії вемурафенібом для матері.
Доклінічних досліджень впливу вемурафенібу на фертильність не проводилося. У токсикологічних дослідженнях при багаторазовому дозуванні патологічних змін під час проведення гістологічного аналізу репродуктивних органів самок і самців виявлено був.
Побічна дія
Небажані реакції вказані з урахуванням класів систем органів, перерахованих у MedDRA.
Для опису частоти небажаних реакцій використовується наступна класифікація: дуже часто (≥10%), часто (≥1% та <10%), нечасто (≥0.1% та <1%), рідко (≥0.01% та <0.1%), дуже рідко (<0.01%).
Пацієнти з неоперабельною або метастатичною меланомою
Найчастішими небажаними реакціями (≥30%) при застосуванні препарату Зелбораф ® були артралгія, стомлюваність, висипання, реакція фотосенсибілізації, нудота, діарея, головний біль, свербіж, блювання, папілома шкіри та гіперкератоз. Повідомлялося про дуже часті випадки плоскоклітинної карциноми шкіри, лікування, як правило, було хірургічним. Найчастішими (≥5%) небажаними реакціями 3 ступеня тяжкості були плоскоклітинна карцинома шкіри, кератоакантома, висип, артралгія та підвищення активності ГГТ. Частота небажаних реакцій 4 ступеня тяжкості склала ≤4% у клінічних дослідженнях. Частота небажаних реакцій, що призводять до повного припинення досліджуваного лікування протягом двох клінічних досліджень, становила 7% та 3%.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): дуже часто – плоскоклітинна карцинома шкіри*, себорейний кератоз, папілома шкіри, кератоакантома; часто – базальноклітинний рак, нові первинні меланоми; нечасто – плоскоклітинна карцинома нешкірної локалізації.
З боку обміну речовин: дуже часто – зниження маси тіла.
З боку нервової системи: дуже часто – головний біль, дисгевзія, периферична невропатія, запаморочення; часто – параліч лицевого нерва.
З боку органу зору: часто – увеїт (включаючи ірит), іридоцикліт; нечасто – оклюзія вен сітківки.
З боку серцево-судинної системи: часто – подовження інтервалу QT; нечасто – васкуліт.
З боку дихальної системи: дуже часто – кашель.
З боку травної системи: дуже часто – зниження апетиту, діарея, блювання, нудота, запор.
З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – реакція фотосенсибілізації, актинічний кератоз, висип, макуло-папульозний висип, свербіж, гіперкератоз, еритема, алопеція, сухість шкіри, сонячний опік, синдром долонно-підошовної еритродизестезії; часто - папульозний висип, паннікуліт, включаючи вузлувату еритему, фолікуліт; нечасто – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона.
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – артралгія, міалгія, біль у кінцівках, кістково-м'язовий біль, біль у спині, артрит; нечасто – контрактура Дюпюїтрена.
Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – підвищення активності ГГТ***, підвищення концентрації креатиніну (в т.ч. у 1.2% випадків 3 або 4 ступеня тяжкості); часто - підвищення активності АЛТ *, ЛФ *, підвищення концентрації білірубіну *; нечасто – підвищення активності ACT**.
Інші: дуже часто – стомлюваність, пропасниця, периферичні набряки, астенія.
* 3 ступеня тяжкості.
** 3 або 4 ступеня тяжкості.
*** 4 ступеня тяжкості.
Пацієнти із хворобою Ердгейма-Честера (БЕЧ)
Найчастіші небажані реакції (незалежно від ступеня тяжкості), а також небажані реакції ≥3 ступеня тяжкості, які спостерігалися у пацієнтів з меланомою, також відзначалися і у пацієнтів із БЕЧ. Однак підвищення артеріального тиску та висипання ≥3 ступеня тяжкості частіше спостерігалися у пацієнтів з БЕЧ. Частота небажаних явищ, що призводять до повного припинення досліджуваного лікування, становить 32%.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): дуже часто – папілома шкіри, плоскоклітинна карцинома шкіри*, кератоакантома, себорейний кератоз, меланоцитарний невус.
З боку нервової системи: дуже часто – периферична невропатія.
Серцево-судинна система: дуже часто – підвищення АТ, подовження інтервалу QT.
З боку дихальної системи: дуже часто кашель.
З боку травної системи: дуже часто – діарея, блювання, нудота.
З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – реакція фотосенсибілізації, алопеція, свербіж, гіперкератоз, макуло-папульозний висип, актинічний кератоз, сухість шкіри, синдром долоново-підошовної еритродизестезії, фолікулярний кератоз, папульозний сип.
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – артралгія; нечасто – контрактура Дюпюїтрена.
Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – підвищення концентрації креатиніну (в т.ч. у 9.1% випадків 3 ступенів тяжкості); часто - підвищення активності АЛТ *, ЛФ *.
Інші: дуже часто – стомлюваність.
* 3 ступеня тяжкості.
Опис окремих небажаних реакцій, зазначених у ході клінічних досліджень
Плоскоклітинна карцинома шкіри
У пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою, які отримували препарат Зелбораф ® , захворюваність на плоскоклітинний рак шкіри становила 20%.
За результатами гістологічного дослідження більшість уражень було віднесено до типу кератоакантом або мають ознаки змішаних кератоакантом (52%), які являють собою більш доброякісні та менш інвазивні типи плоскоклітинної карциноми шкіри. Більшість уражень шкіри, класифікованих як "інші" (43%), були доброякісні (такі як проста бородавка, актинічний кератоз, доброякісний кератоз, кіста/доброякісна кіста).
Плоскоклітинна карцинома шкіри, як правило, виявлялася на ранніх етапах лікування, середній час до прояву перших клінічних симптомів становив від 7.1 до 8.1 тижнів. Приблизно у 33% пацієнтів із плоскоклітинною карциномою шкіри відзначалося понад 1 випадок виникнення карциноми з проміжком у 6 тижнів. Терапія плоскоклітинної карциноми шкіри являла собою просте висічення, пацієнти продовжували отримувати терапію без зміни дози препарату.
У пацієнтів з БЕЧ частота розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри та/або кератоакантоми становила 40.9%. Середній час до прояву перших клінічних симптомів плоскоклітинної карциноми шкіри у пацієнтів з БЕЧ, які мали хоча б одне зазначене явище, становило 12.1 тижня.
Реакції гіперчутливості
На 8-й день застосування вемурафенібу в дозі 960 мг 2 рази на добу в клінічних дослідженнях повідомлялося про виникнення реакцій гіперчутливості, що супроводжуються висипом, лихоманкою, ознобом та артеріальною гіпотензією. Ті ж симптоми спостерігалися при повторному застосуванні вемурафенібу у дозі 240 мг одноразово. Пацієнти припиняли застосування препарату та відновлювалися без ускладнень.
Подовження інтервалу QT
У пациентов, получавших вемурафениб в дозе 960 мг 2 раза/сут, отмечалось удлинение интервала QT с по сравнению с исходным значением с 1 (3.3 мс; 95% ДИ 5 мс) по 15 (12.8 мс; 95% ДИ 14.9 мс) день терапии . Інтервал QT , подовження з пропорційно Vemurafenib експозиції. В середньому, інтервал QT з залишався стабільним (від 12 мс до 15 мс в протягом першого місяця терапії), найбільше подовження; спостерігалося в протягом перших 6 місяців терапії (15 мс при 95% ДІ 17,7 мс). У 1,5% пацієнтів, пов'язаних з лікуванням абсолютного подовження інтервалу QT з > була 500 мс (клас 3 в відповідно до критеріїв загальної термінології для несприятливих подій) відзначено . У 0.8% пацієнтів відзначалося подовження інтервалу QT з >60 мс проти вихідним значенням.
При моделюванні ситуації подовження інтервалу QT при застосуванні вемурафенібу у дозі 960 мг 2 рази на добу у 0.05% пацієнтів передбачається подовження інтервалу QT c P >60 мс. Подовження інтервалу QT c P прогнозується для 0.2% пацієнтів із ожирінням (ІМТ 45 кг/м 2 ). Зміна інтервалу QT c P більш ніж на 60 мс порівняно з вихідним значенням прогнозується для 0.043% пацієнтів чоловічої статі та 0.046% пацієнтів жіночої статі. Подовження інтервалу QT c P вище 500 мс прогнозується для 0.05% пацієнтів чоловічої статі та 1.1% пацієнтів жіночої статі.
Післяреєстраційне застосування
Наведені нижче небажані реакції були виявлені під час постреєстраційного застосування вемурафенібу на основі спонтанних повідомлень та випадків, описаних у літературних джерелах. Небажані реакції вказані з урахуванням класів систем органів, перерахованих у MedDRA.
Для опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000).
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): частота невідома – прогресування попереднього хронічного мієломоноцитарного лейкозу з мутацією в гені NRAS, прогресування попередньої аденокарциноми підшлункової залози з мутацією в гені KRAS.
З боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома – лікарський висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS синдром).
З боку травної системи: нечасто – ураження печінки, панкреатит.
З боку системи кровотворення: нечасто – нейтропенія.
З боку сечовивідних шляхів: частота невідома – гостре ушкодження нирок.
З боку кістково-м'язової системи: нечасто – контрактура Дюпюітрена (нечасто), долонний фасціальний фіброматоз.
Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: частота невідома – променева хвороба, включаючи променевий дерматит, променеве ураження шкіри, променевий пневмоніт, променевий езофагіт, променевий проктит, променевий гепатит, променевий цистит та променевий некроз.
Лабораторні та інструментальні дані: відхилення лабораторних параметрів, що характеризують функції печінки, включаючи підвищення активності АЛТ у 5 і більше разів вище ВГН, підвищення активності ЛФ у 2 і більше рази вище ВГН, підвищення активності АЛТ у 3 та більше рази вище ВГН з одночасним підвищенням концентрації білірубіну більш ніж у 2 рази вище за ВГН, патологічні зміни концентрації креатиніну.
Окремі небажані реакції
Гостре ушкодження нирок: в ході терапії препаратом Зелбораф ® повідомлялося про різні випадки порушень з боку нирок, включаючи підвищення концентрації креатиніну легкого/середнього ступеня тяжкості, гострий інтерстиціальний нефрит та гострий тубулярний некроз. Деякі випадки були на фоні дегідратації. Найчастіше підвищення концентрації креатиніну було оборотне.
Особливі популяції пацієнтів
У пацієнтів віком 65 і більше років більш ймовірний розвиток побічних реакцій, у т.ч. плоскоклітинної карциноми шкіри, зниження апетиту та порушень з боку серця.
При застосуванні препарату Зелбораф ® серед побічних реакцій 3 ступеня тяжкості, що спостерігалися частіше у жінок, ніж у чоловіків, були висипання, артралгія та фотосенсибілізація.
У пацієнтів з метастазами в головний мозок (з/без прояву симптомів) терапія вемурафенібом була безпечною і добре переносилася. Профіль безпеки був порівнянний з раніше вивченим, нових даних безпеки не виявлено.
Протипоказання до застосування ниркова недостатність тяжкого ступеня; тяжкий ступінь печінкової недостатності; порушення корекції водно-електролітного балансу, що не піддаються (в т.ч. балансу магнію); синдром подовженого інтервалу QT; коригований інтервал QT (QT c ) >500 мс до початку терапії; прийом лікарських засобів, що сприяють подовженню інтервалу QT; вагітність; період грудного вигодовування; дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені); підвищена чутливість до вемурафенібу та інших компонентів препарату в анамнезі.
З обережністю слід призначати препарат при одночасному застосуванні варфарину, потужних інгібіторів та індукторів ізоферменту CYP3A4, глюкуронування та/або транспортних білків (включаючи Р-глікопротеїн), лікарських препаратів, що є субстратами ізоферменту CYP1A2, C8
особливі вказівки
Перед застосуванням Zelboraf ® пацієнти повинні пройти перевірений тест на наявність мутації BRAF V600. Ефективність та безпека Zelboraf ® у пацієнтів з пухлинами, які несуть рідкісні мутації BRAF V600, відмінні від V600E та V600K, остаточно не доведено. Зелбораф ® не слід застосовувати пацієнтам із злоякісною меланомою, яка експресує BRAF дикого типу.
Реакції гіперчутливості
При застосуванні препарату Зелбораф ® повідомлялося про випадки серйозних реакцій гіперчутливості, в т.ч. про анафілаксію. Тяжкі реакції гіперчутливості можуть включати генералізований висип, еритему або артеріальну гіпотензію. При розвитку тяжких реакцій гіперчутливості подальше застосування Зелборафу ® слід припинити.
Дерматологічні реакції
При застосуванні препарату Зелбораф ® повідомлялося про тяжкі дерматологічні реакції, включаючи рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу в опорному клінічному дослідженні. Повідомлялося про випадки лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (синдром DRESS) при застосуванні Зелборафу ® .
При розвитку тяжких дерматологічних реакцій подальше застосування Зелборафу ® слід припинити.
Посилення дії променевої терапії
У пацієнтів, які отримують променеву терапію до, під час або після застосування вемурафенібу, відзначалися випадки підвищення чутливості до променевої терапії та променевої дерматиту. Більшість подібних випадків були порушеннями з боку шкіри, але деякі випадки ураження вісцеральних органів закінчувалися фатальним результатом. Необхідно бути обережними при застосуванні вемурафенібу одночасно або послідовно з променевою терапією.
Подовження інтервалу QT
Подовження інтервалу QT може сприяти збільшенню ризику виникнення шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует". Застосування препарату Зелбораф ® не рекомендується у пацієнтів з порушенням водно-електролітного балансу (в т.ч. балансу магнію), синдромом подовженого інтервалу QT, а також у пацієнтів, які отримують лікарські препарати, що сприяють подовженню інтервалу QT.
Перед початком прийому препарату та після зміни дози Зелборафу ® необхідно провести ЕКГ та дослідження водно-електролітного балансу (включаючи баланс магнію) . Надалі реєстрацію ЕКГ та визначення вмісту електролітів рекомендується проводити щомісяця протягом перших 3 місяців прийому препарату, а потім через кожні 3 місяці або частіше за наявності клінічних симптомів. Якщо інтервал QT c > 500 мс, починати прийом препарату Зелбораф ® не рекомендується. Якщо під час лікування інтервал QT c буде більше 500 мс, необхідно тимчасово припинити прийом препарату Зелбораф ®, усунути водно-електролітні порушення (в т.ч. балансу магнію) та домогтися корекції факторів ризику подовження інтервалу QT (наприклад, хронічної серцевої недостатності, брадіаритмії). Після зменшення інтервалу QT c до значення, що становить менше 500 мс, слід відновити прийом препарату в нижчій дозі, як описано в таблицях 1 і 2. Якщо після корекції супутніх факторів ризику значення інтервалу QT c становить >500 мс і відрізняється від вихідного значення, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс прием препарата Зелбораф ® необходимо прекратить.
Офтальмологічні реакції
При застосуванні препарату Зелбораф ® повідомлялося про серйозні офтальмологічні реакції, включаючи увеїт (включаючи ірит) та оклюзію вени сітківки. Лікарю рекомендується регулярно спостерігати за пацієнтом на предмет розвитку офтальмологічних реакцій.
Спільне застосування з іпілімумабом
При сумісному застосуванні вемурафенібу (960 мг або 720 мг 2 рази на добу) з іпілімумабом (3 мг/кг) було зареєстровано безсимптомне підвищення активності трансаміназ та концентрації білірубіну 3 ступеня тяжкості. На підставі цих даних спільне застосування вемурафенібу та іпілімумабу не рекомендується.
Плоскоклітинна карцинома шкіри
Потенційні фактори ризику розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри включають вік (≥65 років), рак шкіри в анамнезі, а також постійну дію сонця.
Усім пацієнтам рекомендується пройти обстеження у дерматолога перед початком прийому препарату. У разі виникнення будь-яких підозрілих уражень шкіри їх необхідно висікти, направити на дерматопатологічне дослідження та провести терапію відповідно до місцевих стандартів надання медичної допомоги. При розвитку плоского раку шкіри пацієнту рекомендується продовжувати лікування Зелборафом ® без коригування дози. Лікар повинен проводити обстеження пацієнта щомісяця під час терапії та протягом 6 місяців після лікування препаратом або до початку іншої протипухлинної терапії. Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність поінформувати лікаря про будь-які зміни на шкірі.
Плоскоклітинна карцинома іншої (нешкірної) локалізації
У пацієнтів, які отримували Зелбораф ® , зареєстровані випадки плоскоклітинного раку інших локалізацій. Перед початком прийому препарату необхідно провести обстеження голови та шиї, що складається щонайменше з візуального огляду слизової оболонки порожнини рота та пальпації лімфатичних вузлів, і повторювати це обстеження через кожні 3 місяці під час прийому препарату. Крім того, перед початком прийому препарату необхідно виконати КТ органів грудної клітки, а під час прийому препарату повторювати це обстеження через кожні 6 місяців.
Перед початком прийому препарату та після завершення терапії або за наявності клінічних симптомів рекомендується проводити дослідження прямої кишки та органів малого тазу (у жінок).
Після відміни препарату Зелбораф ® обстеження з метою виявлення плоскоклітинного раку іншої локалізації слід продовжувати протягом 6 місяців або до початку іншої протипухлинної терапії. Виявлені патологічні зміни слід проводити відповідно до клінічної практики.
Нове вогнище первинної меланоми
При застосуванні препарату Зелбораф ® зареєстровано випадки виникнення нових вогнищ первинної меланоми. У всіх випадках лікування було хірургічним і пацієнти продовжили лікування без корекції дози. Обстеження щодо уражень шкіри слід проводити відповідно до рекомендацій, наведених вище для плоскоклітинної карциноми шкіри.
Інші злоякісні новоутворення
З механізму дії, вемурафениб може викликати прогресування злоякісних новоутворень, асоційованих з мутаціями у гені RAS. Потрібно ретельно розглянути питання про співвідношення очікуваної користі та можливого ризику застосування препарату у пацієнтів із раніше перенесеними або супутніми злоякісними новоутвореннями, асоційованими з мутаціями в гені RAS.
Поразка печінки
При застосуванні вемурафенібу зареєстровані випадки ураження печінки, включаючи тяжкі.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Корекція стартової дози у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості не потрібна. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня.
Лабораторні дані
На тлі терапії вемурафеніб можуть виникнути патологічні зміни лабораторних параметрів, що характеризують функції печінки. Перед початком прийому препарату необхідно оцінити активність печінкових ферментів (трансаміназ та ЛФ), а також концентрацію білірубіну. Під час прийому препарату слід контролювати ці параметри щомісяця чи частіше у разі виникнення клінічних симптомів. У разі виявлення патологічних змін лабораторних параметрів слід зменшити дозу, перервати або припинити прийом препарату (див. таблицю 1).
Відзначалося підвищення концентрації креатиніну, в більшості випадків, від легкого (>1-1.5 × ВГН) до середнього (>1.5-3 × ВГН) ступенів тяжкості. Як правило, підвищення концентрації креатиніну було оборотним. Перед початком терапії необхідно визначити концентрацію креатиніну плазми та контролювати його під час прийому препарату у разі виникнення клінічних симптомів (див. таблицю 1).
Фотосенсибілізація
У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф ® , реєструвалися реакції фотосенсибілізації від легкого до тяжкого ступеня тяжкості. Усі пацієнти повинні уникати перебування на сонці під час прийому Зелбораф ® . Пацієнтам, які приймають препарат, під час перебування на відкритому повітрі слід носити одяг, що захищає від сонця, та використовувати сонцезахисні засоби з УФА (ультрафіолетове випромінювання діапазону А) та УФВ (ультрафіолетове випромінювання діапазону В) фільтрами та бальзам для губ (сонцезахисний фактор) для захисту від сонячних опіків. При реакціях фотосенсибілізації 2 ступеня (непереносимість) та вище рекомендується змінити дозу препарату (див. таблицю 1).
Долонний фасціальний фіброматоз та контрактура Дюпюїтрена
На фоні лікування препаратом Зелбораф ® повідомлялося про випадки долонного фасціального фіброматозу та контрактури Дюпюїтрена. Більшість випадків була легкою і помірною мірою тяжкості; відзначалися тяжкі, инвалидизирующие випадки контрактури Дюпюїтрена. Для усунення симптомів слід знизити дозу препарату, перервати терапію або повністю припинити лікування.
Вплив вемурафенібу на інші лікарські препарати
Вемурафеніб може підвищувати експозицію лікарських препаратів, які переважно метаболізуються за участю ізоферменту CYP1А2, та знижувати експозицію препаратів, які переважно метаболізуються за участю ізоферменту CYP3A4, у т.ч. пероральних контрацептивів
Необхідність корекції дози препаратів, що метаболізуються переважно за участю ізоферментів CYP1A2 та CYP3A4, слід оцінити до початку медикаментозної терапії Зелборафом ® залежно від терапевтичного індексу препарату.
При одночасному застосуванні препарату Зелбораф ® та варфарину слід бути обережними та враховувати МНО.
Вплив лікарських засобів на вемурафеніб
На фармакокінетичні параметри вемурафенібу можуть впливати препарати, що інгібують або впливають на Р-глікопротеїн (наприклад, верапаміл, кларитроміцин, циклоспорин, ритонавір, хінідин, дронедарон, аміодарон, ітраконазол, ранолазин). По можливості слід уникати одночасного застосування Зелборафу ® з потужними індукторами Р-глікопротеїну, глюкуронізації, ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенітоїн, звіробій). Для підтримки ефективності Зелборафу ® слід розглянути альтернативні варіанти лікування препаратами з меншим індукуючим потенціалом.
Знищення невикористаного препарату або препарату з терміном придатності, що минув, слід проводити відповідно до локальних вимог.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами
Дослідження впливу препарату Зелбораф ® на здатність керувати транспортними засобами та працювати з машинами та механізмами не проводилися. Пацієнтів слід попередити про можливий розвиток запаморочення, порушень з боку очей та стомлюваності, які можуть стати підставою для відмови від водіння.
Застосування у разі порушення функції нирок
Протипоказаний при нирковій недостатності тяжкого ступеня.
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекція початкової дози не потрібна.
Застосування при порушеннях функції печінки
Протипоказаний при тяжкому ступені печінкової недостатності.
У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня корекція початкової дози не потрібна.
Умови реалізації
Препарат відпускається за рецептом.
Застосування у пацієнтів похилого віку
Корекція дози у пацієнтів віком ≥65 років не потрібна.
Застосування у дітей
Протипоказано дітям та підліткам віком до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені).
Нозологія (коди МКЛ)C43 Злоякісна меланома шкіри D76.3 Інші гістіоцитозні синдроми
Власник реєстраційного посвідчення
F.HOFFMANN-LA ROCHE Ltd. (Швейцарія)
Власник товарного знаку
F.HOFFMANN-LA ROCHE Ltd. (Швейцарія)
Відео на цю темуДополнительная информация по товару
Страна производства (на момент написания) Италия.
В нашей онлайн-аптеке можно 24/7 заказать Зелбораф таблетки покрытые пленочной оболочкой 240 мг 56 шт с доставкой в любой город или село Украины. Купить Зелбораф таблетки покрытые пленочной оболочкой 240 мг 56 шт можно как по предоплате так и с оплатой при получении. Заказывая товар у нас, Вы получите его в Киеве, Виннице, Кропивницком (Кировограде), Полтаве, Харькове, Днепре, Луганске, Ровно, Херсоне, Донецке, Луцке, Симферополе, Хмельницком, Житомире, Львове, Сумах, Черкассах, Запорожье, Николаеве, Тернополье, Чернигове, Ивано-Франковске, Одессе, Ужгороде, Черновцах и в любом другом городе. Обратите внимание на этот товар. Хотите приобрести Зелбораф таблетки покрытые пленочной оболочкой 240 мг 56 шт быстро? Не проблема, мы отправляем товары в этот же день или на следующий рабочий день после Вашего заказа. Всех благ и крепкого Вам здоровья!