Варгатеф мягкие капсулы 150 мг 60 шт Цена
-
Страна:Германия
-
Форма выпуска:капсулы
-
Дозировка:150 мг
-
В упаковке:60 шт.
Механизм действия
Нинтеданиб - ингибитор тирозинкиназы, относящийся к классу малых молекул, блокирующий киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторов тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторов фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3). Кроме того, ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt-3), лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа (Lck), протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src) и киназы рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих киназ и блокирует каскады внутриклеточной передачи сигналов, которые, как было продемонстрировано, участвуют в патогенезе ремоделирования фиброзной ткани при интерстициальных заболеваниях легких.
Фармакодинамические эффекты
Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.
В исследованиях in vitro на клетках человека было показано, что нинтеданиб ингибирует процессы, предположительно связанные с инициацией фиброзного патогенеза, с высвобождением профибротических медиаторов из моноцитов периферической крови и с поляризацией макрофагов с образованием макрофагов, активированных по альтернативному пути. Было продемонстрировано, что нинтеданиб ингибирует фундаментальные процессы фиброза органов, пролиферации и миграции фибробластов, трансформацию в активный фенотип миофибробласта и секрецию внеклеточного матрикса. В исследованиях на животных с использованием многочисленных моделей ИЛФ (идиопатический легочный фиброз), ИЗЛ-ССД (интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии), ИЗЛ-РА (интерстициальные заболевания легких при ревматоидном артрите) и других видов фиброза органов было показано противовоспалительное и противофибротическое действие нинтеданиба в легких, коже, сердце, почках и печени. Нинтеданиб также обладает активностью в отношении сосудов. Он уменьшал апоптоз эндотелиальных клеток микрососудов кожи и замедлял ремоделирование легочных сосудов путем уменьшения пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов, толщины стенки легочных сосудов и уменьшал процентную долю окклюзированных легочных сосудов.
Варгатеф мягкие капсулы 150 мг 60 шт инструкция на украинскомФорма випускум'які капс. 100 мг: 60 чи 120 шт. м'які капс. 150 мг: 60 шт.
Опис
М'які капсули желатинові, довгасті, непрозорі, коричневого кольору, що містять яскраво-жовту в'язку суспензію, на одному боці яких чорним кольором надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм та "150".
| 1 капс. | |
| нінтеданіба етансульфонат | 180.60 мг, |
| що відповідає змісту нінтеданіба основи | 150.00 мг |
Допоміжні речовини : тригліцериди середнього ланцюга – 161.10 мг, твердий жир – 76.50 мг, лецитин – 1.80 мг.
Склад оболонки капсули: желатин - 141.84 мг, гліцерин 85% - 61.43 мг, титану діоксид (Е171) - 0.39 мг, заліза оксид червоний (суспензія з гліцерином 85%) - 1.24 мг, заліза оксид жовтий 1.86 мг, чорнило Опакод ® тип S-1-17823.
10 шт. - блістери (6) - пачки картонні.
Коди АТХ
L01XE31 Nintedanib
Клініко-фармакологічні групи / Групова приналежність
Протипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор
Діюча речовина
нінтеданіб
Фармако-терапевтична група
Протипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор
Умови зберігання
Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці за температури не вище 25°С.
Термін придатності
Термін придатності – 3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності.
Фармакологічна дія
Механізм дії
Нінтеданіб - інгібітор тирозинкінази, що відноситься до класу малих молекул, що блокує кіназну активність рецепторів фактора росту ендотелію судин 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторів тромбоцитарного фактора росту α і β (PDGFR α3 і β (FGFR 1-3). Крім того, пригнічуються Fms-подібна протеїнтирозинкіназа (Flt-3), лімфоцит-специфічна протеїнтирозинкіназа (Lck), протоонкогенна протеїнтирозинкіназа (Src) і кінази рецептора колонієстимулюючого фактора 1 (CSF1R). Нінтеданіб конкурентно взаємодіє з АТФ-зв'язуючим ділянкою цих кіназ і блокує каскади внутрішньоклітинної передачі сигналів, які, як було продемонстровано, беруть участь у патогенезі ремоделювання фіброзної тканини при інтерстиціальних захворюваннях легень.
Фармакодинамічні ефекти
Пухлинний ангіогенез є процесом, який робить істотний внесок у зростання, прогресування та утворення метастазів пухлини. Цей процес переважно запускається проангіогенними факторами, такими як фактор росту ендотелію судин і фактор росту фібробластів (VEGF і bFGF), пухлинними клітинами, що секретуються, щоб залучити ендотеліальні та периваскулярні клітини господаря та полегшити доставку кисню та поживних речовин через. Нінтеданіб ефективно протидіє утворенню та розвитку судинної системи пухлини, призводить до уповільнення та зупинки зростання пухлини.
У дослідженнях in vitro на клітинах людини було показано, що нінтеданіб інгібує процеси, імовірно пов'язані з ініціацією фіброзного патогенезу, з вивільненням профібротичних медіаторів з моноцитів периферичної крові та з поляризацією макрофагів з утворенням макрофагів, активованих альтернативним шляхом. Було продемонстровано, що нінтеданіб інгібує фундаментальні процеси фіброзу органів, проліферації та міграції фібробластів, трансформацію в активний фенотип міофібробласту та секрецію позаклітинного матриксу. У дослідженнях на тваринах з використанням численних моделей ІЛФ (ідіопатичний легеневий фіброз), ІЗЛ-ССД (інтерстиціальні захворювання легень при системній склеродермії),ІЗЛ-РА (інтерстиціальні захворювання легень при ревматоїдному артриті) та інших видів фіброзу органів було показано протизапальну та протифібротичну дію нінтеданібу в легенях, шкірі, серці, нирках та печінці. Нінтеданіб також має активність щодо судин. Він зменшував апоптоз ендотеліальних клітин мікросудин шкіри і уповільнював ремоделювання легеневих судин шляхом зменшення проліферації клітин гладкої мускулатури судин, товщини стінки легеневих судин і зменшував відсоткову частку оклюзованих легеневих судин.Він зменшував апоптоз ендотеліальних клітин мікросудин шкіри і уповільнював ремоделювання легеневих судин шляхом зменшення проліферації клітин гладкої мускулатури судин, товщини стінки легеневих судин і зменшував відсоткову частку оклюзованих легеневих судин.Він зменшував апоптоз ендотеліальних клітин мікросудин шкіри і уповільнював ремоделювання легеневих судин шляхом зменшення проліферації клітин гладкої мускулатури судин, товщини стінки легеневих судин і зменшував відсоткову частку оклюзованих легеневих судин.
Показання місцевопоширений, метастатичний або рецидивуючий недрібноклітинний рак легені (аденокарцинома) після хіміотерапії першої лінії у комбінації з доцетакселом; ідіопатичний легеневий фіброз (ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт); для лікування та уповільнення прогресування захворювання; інші хронічні фіброзуючі інтерстиціальні захворювання легень (ІЗЛ) з прогресуючим фенотипом; інтерстиціальні захворювання легень при системній склеродермії
Спосіб застосування, курс та дозування
Препарат приймають внутрішньо, переважно під час їди. Капсули слід ковтати повністю, запиваючи водою, не розжовуючи і не розламуючи.
Пропуск дози
Якщо наступну дозу Варгатефу ® пропущено, слід продовжувати прийом препарату у початковій рекомендованій дозі відповідно до графіка наступного прийому препарату. Якщо дозу було пропущено, пацієнт не повинен приймати додаткову дозу препарату.
НМРЛ
Лікування Варгатефом ® має призначати та проводити лікар, який має досвід призначення протипухлинної терапії.
Рекомендована доза Варгатефу ® становить 200 мг 2 рази на добу з інтервалом приблизно 12 годин, від 2 до 21 дня стандартного 21-денного циклу лікування доцетакселом.
Варгатеф ® не слід застосовувати в день хіміотерапії, доцетаксел, тобто на 1 день лікування.
Максимальна добова доза, що рекомендується, становить 400 мг.
Після припинення застосування доцетакселу можна продовжувати терапію Варгатефом ® до досягнення клінічного ефекту або до розвитку неприйнятної токсичності.
Зміна дози у разі розвитку небажаних реакцій
Як початковий захід для усунення небажаних реакцій рекомендується тимчасова перерва в лікуванні препаратом Варгатеф ® доти, доки небажана реакція не знизиться до рівня, який дозволить відновити терапію (див. таблиці 1 та 2). Лікування можна відновлювати у зменшеній дозі.
Для забезпечення індивідуальної безпеки та переносимості рекомендується зниження добової дози препарату на 100 мг (тобто зменшення разової дози на 50 мг), як описано в таблицях 1 та 2. Якщо небажана реакція (реакції) зберігається, тобто. якщо пацієнт не переносить препарат у дозі 100 мг 2 рази на добу, лікування слід припинити.
У разі специфічного підвищення активності АСТ/АЛТ більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням концентрації загального білірубіну у 2 та більше рази порівняно з ВГН та ЛФ менш ніж у 2 рази порівняно з ВГН (див. таблицю 2) , применение препарата Варгатеф ® следует временно прекратить. Якщо альтернативна причина порушень не встановлена, Варгатеф ® слід остаточно скасувати.
Таблиця 1. Інформація про зміну дози у разі розвитку діареї, блювання та інших негематологічних або гематологічних небажаних явищ, крім підвищення активності печінкових ферментів (див. таблицю 2)
| Небажана реакція* | Зміна дози |
| Діарея 2 ступеня тяжкості протягом більше 7 днів поспіль, незважаючи на антидіарейне лікування, або Діарея ≥3 ступеня тяжкості, незважаючи на антидіарейне лікування | Після тимчасового припинення лікування та зменшення тяжкості реакції до 1 ступеня або відновлення вихідного стану пацієнта рекомендується зниження дози з 200 мг 2 рази на добу до 150 мг 2 рази на добу. При необхідності рекомендується повторне зниження дози зі 150 мг 2 рази на добу до 100 мг 2 рази на добу. |
| Блювота ≥2 ступеня тяжкості та/або Нудота ≥3 ступеня тяжкості, незважаючи на застосування протиблювотної терапії | |
| Інша негематологічна або гематологічна небажана реакція ≥3 ступеня тяжкості |
* Загальні термінологічні критерії для небажаних явищ - СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Таблиця 2. Інформація про зміну дози у разі підвищення активності ACT та/або АЛТ та підвищення концентрації білірубіну
| Підвищення ACT/АЛТ та білірубіну | Зміна дози |
| Підвищення активності ACT та/або АЛТ >2.5 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням загального білірубіну в ≥1.5 рази порівняно з ВГН або Підвищення значень ACT та/або АЛТ у >5 разів порівняно з ВГН | Після тимчасового припинення лікування та зниження активності трансаміназ до ≤2.5 рази порівняно з ВГН у поєднанні зі зниженням білірубіну до норми, доза знижується з 200 мг 2 рази на добу до 150 мг 2 рази на добу та, якщо ще одне зниження дози вважається необхідним, то з 150 мг 2 рази на добу до 100 мг 2 рази на добу |
| Підвищення значень ACT та/або АЛТ у >3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням загального білірубіну у ≥2 рази порівняно з ВГН та підвищенням ЛФ у <2 рази порівняно з ВГН | Якщо альтернативна причина порушень не встановлена, то препарат Варгатеф ® слід остаточно скасувати. |
ІЛФ, інші хронічні фіброзуючі ІЗЛ з прогресуючим фенотипом та ІЗЛ-ССД
Лікування Варгатефом ® слід призначати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід діагностики та лікування захворювань, для яких показаний препарат.
Рекомендована доза препарату становить 150 мг 2 рази на добу, приблизно через кожні 12 годин.
Максимальна добова доза становить 300 мг.
Зміна дози у разі розвитку небажаних реакцій
При розвитку небажаних реакцій, таких як діарея, нудота та блювання на додаток до симптоматичної терапії, при необхідності, рекомендується зниження дози або тимчасове переривання лікування доти, доки небажана реакція не знизиться до рівня, який дозволить відновити терапію. Лікування Варгатефом ® можна відновити у повній дозі (150 мг 2 рази на добу) або у меншій дозі (100 мг 2 рази на добу). Якщо пацієнт не переносить дозу 100 мг 2 рази на добу, лікування Варгатефом ® слід припинити.
У разі переривання лікування внаслідок підвищення активності трансаміназ (ACT або АЛТ) більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН після відновлення показників до нормальних значень рекомендовано відновити терапію у зменшеній дозі (100 мг 2 рази на добу). Згодом доза може бути збільшена до повної дози (150 мг 2 рази на добу).
Особливі групи пацієнтів
Дитячий вік
Безпека та ефективність препарату у пацієнтів дитячого віку у клінічних дослідженнях не вивчалась.
Літній вік (>65 років)
Не відзначено жодних відмінностей щодо безпеки та ефективності застосування препарату у пацієнтів похилого віку (>65 років) порівняно з пацієнтами молодше 65 років. Вихідна корекція дози препарату в залежності від віку пацієнта не потрібна.
Раса та маса тіла
На основі даних популяційного фармакокінетичного аналізу, вихідна корекція дози препарату Варгатеф ® залежно від раси та маси тіла не потрібна. Дані щодо безпеки у пацієнтів негроїдної раси обмежені.
Порушення функції нирок
Нирками виводиться менше 1% одноразової дози нінтеданібу. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого або середнього ступеня зміни початкової дози не потрібне. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК <30 мл/хв) безпека, ефективність та фармакокінетика нінтеданібу не вивчалися.
Порушення функції печінки
Нінтеданіб виводиться переважно з жовчю (через кишечник) (>90%). У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості (клас А за шкалою Чайлд-П'ю, клас В за шкалою Чайлд-П'ю) концентрація препарату в крові підвищувалася. У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня (класи В та С за шкалою Чайлд-Пью) безпека, ефективність та фармакокінетика нінтеданібу не вивчалися. Тому лікування пацієнтів з порушенням функції печінки середньої та тяжкої тяжкості препаратом Варгатеф ® не рекомендується.
НМРЛ
У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас А за шкалою Чайлд-П'ю) зміни початкової дози не потрібні.
ІЛФ, інші хронічні фіброзуючі ІЗЛ з прогресуючим фенотипом та ІЗЛ-ССД
Для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас А за шкалою Чайлд-П'ю) рекомендована доза препарату Варгатеф ® становить 100 мг 2 рази на добу з інтервалом приблизно о 12 год. у лікуванні препаратом або остаточного припинення терапії.
За інформацією про дозування, спосіб застосування та модифікації дози доцетакселу слід звернутися до відповідної інструкції щодо застосування цього препарату.
Передозування
Симптоми: у клінічних дослідженнях нінтеданіб вивчався у максимальній одноразовій дозі 450 мг 1 раз на добу. Також зафіксовано випадки передозування при застосуванні препарату у максимальній дозі 600 мг протягом 8 днів. Небажані явища, що спостерігалися, були зіставні з відомим профілем безпеки нінтеданіба: збільшення активності ферментів печінки і порушення з боку ШКТ. Пацієнти повністю відновились після небажаних явищ. У дослідженнях INPULSIS було зафіксовано один випадок ненавмисного підвищення дози до 600 мг 2 рази на добу протягом 21 дня у пацієнта з ІЛФ. У період некоректного прийому препарату було зафіксовано розвиток несерйозного небажаного явища (назофарингіт), що купіювалось у даному періоді без реєстрації будь-яких інших небажаних реакцій.
Лікування: специфічного антидоту на випадок передозування немає. У разі підозри на передозування необхідно скасувати Варгатеф ® та провести симптоматичну терапію.
Лікарська взаємодія
Індуктори/інгібітори P-gp
Нінтеданіб є субстратом для P-gp. Показано, що спільне застосування з активним інгібітором P-gp кетоконазолом збільшує експозицію нинтеданиба, судячи з величини AUC, в 1.61 рази, а судячи з величини З max в 1.83 рази.
Одночасне застосування рифампіцину (активного індуктора P-gp) призводить до зменшення експозиції нинтеданиба, судячи з величини AUC, на 50.3%, а судячи з величини З max , на 60.3% (проти застосування тільки нинтеданиба).
Активні інгібітори P-gp (наприклад, кетоконазол або еритроміцин) при застосуванні разом з препаратом Варгатеф ® можуть підвищувати експозицію нінтеданібу. У таких пацієнтів переносимість нинтеданіба слід ретельно контролювати.
Активні індуктори P-gp (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн та препарати звіробою продірявленого) можуть зменшувати експозицію нинтеданіба. Рекомендується підбір альтернативної супутньої терапії з відсутністю або мінімальним індукувальним впливом на систему P-gp.
Ізоферменти CYP
Ізоферменти CYP беруть лише невелику участь у біотрансформації нінтеданібу. У доклінічних дослідженнях нінтеданіб та його метаболіти (вільний кислий метаболіт нінтеданібу та його глюкуронід) не інгібували та не індукували ізоферменти CYP. Тому ймовірність лікарської взаємодії з нінтеданібом, заснованої на впливі на ізоферменти CYP, вважається невеликою.
Одночасне застосування з пірфенідоном
Було проведено вивчення спільного застосування нінтеданібу та пірфенідону у пацієнтів з ІЛФ у рамках спеціального фармакокінетичного дослідження. Пацієнти першої групи отримували одноразову дозу нінтеданібу 150 мг до початку поступового підвищення дози пірфенідону до максимальної (по 801 мг 3 рази на добу), і ще одну дозу нінтеданібу 150 мг після досягнення рівноважного стану (в останній день). Пацієнти другої групи отримували пірфенідон у постійній дозі 801 мг 3 рази на добу. У них була проведена оцінка фармакокінетичного профілю до початку спільної терапії та через 7 днів спільного прийому нінтеданібу у дозі 150 мг 2 рази на добу. У першій групі скориговані співвідношення середньогеометричних значень (90% ДІ) становили 93% (57-151%) та 96% (70-131%) для показників С max та AUC 0-tzнинтеданіба відповідно (n=12). У другій групі скориговані співвідношення середньогеометричних значень (90% ДІ) становили 97% (86-110%) та 95% (86-106%) для показників C max ss та AUC t,ss пірфенідону відповідно (n=12). На підставі отриманих результатів можна зробити висновок про відсутність ознак значущої фармакокінетичної взаємодії між нинтеданібом та пірфенідоном при сумісному застосуванні.
Одночасне застосування з іншими препаратами
Одночасне застосування нінтеданібу з доцетакселом (75 мг/м 2 ) не змінює значною мірою фармакокінетику цих препаратів.
Одночасне застосування нінтеданібу з бозентаном не змінює фармакокінетику нінтеданібу.
Можливість взаємодії нинтеданіба з гормональними контрацептивними засобами не вивчалася.
Одночасний прийом із їжею
Варгатеф ® рекомендується приймати разом з їжею (див. розділ «Фармакокінетика»).
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Вагітність
Спеціальних досліджень щодо застосування препарату Варгатеф ® у період вагітності у людей не проводилось, однак репродуктивна токсичність цього препарату була встановлена в ході доклінічних досліджень на тваринах. Оскільки нинтеданіб може мати ембріотоксичну дію у людини, препарат не слід застосовувати при вагітності. Перед початком лікування рекомендується проведення тесту на вагітність, а також під час терапії за необхідності.
Пацієнтки повинні негайно повідомити лікаря про розвиток вагітності під час терапії Варгатефом ® . Якщо під час терапії розвивається вагітність, необхідно припинити лікування препаратом Варгатеф та поінформувати пацієнтку про потенційну небезпеку ембріотоксичного впливу препарату.
Застосування нинтеданіба може бути шкідливим для плода. Жінкам дітородного віку, які приймають препарат Варгатеф ® , слід рекомендувати уникати вагітності під час лікування Варгатефом ® та використовувати високоефективні методи контрацепції під час застосування препарату та протягом щонайменше 3 місяців після останньої дози. На даний момент невідомо, чи може нинтеданіб знижувати ефективність гормональних контрацептивів, тому жінкам, які використовують гормональні контрацептиви, необхідно використовувати бар'єрні методи контрацепції.
Грудне годування
Спеціальних досліджень у людини про виділення нінтеданіба та його метаболітів із грудним молоком не проводилося. У доклінічних дослідженнях показано, що у щурів у період лактації в грудне молоко проникає невелика кількість нінтеданібу та його метаболітів (≤0.5% від величини дози, що застосовувалася). Тому не можна виключити ризик для новонароджених та немовлят. Під час лікування Варгатефом ® годування груддю слід припинити.
Фертильність
У доклінічних дослідженнях був виявлено ознак порушень фертильності в самців. У дослідженнях субхронічної та хронічної токсичності, під час яких рівень системного впливу препарату був порівняний з рівнем, що досягається при застосуванні максимальної дози, що рекомендується у людини, ознак порушень фертильності у самок щурів виявлено не було.
За інформацією про вплив доцетакселу на вагітність, грудне вигодовування та фертильність слід звернутися до відповідної інструкції щодо застосування цього препарату.
Побічна дія
Частота побічних реакцій, наведених нижче, викладена відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); рідко (≥1/10000; <1/1000); дуже рідко (<1/10000); невідомо (частота не може бути оцінена за доступними даними). Дані про побічні реакції також враховують досвід післяреєстраційного застосування.
НМРЛ
Найчастішими небажаними реакціями, що вважалися пов'язаними із застосуванням нінтеданіба, були діарея, підвищення активності ферментів печінки (АЛТ та ACT) та блювання.
| Система органів | Побічна реакція | Частота виникнення |
| Інфекції та інвазії | абсцес, сепсис 3 | часто |
| З боку крові та лімфатичної системи | нейтропенія 3 з можливим ризиком інфекційних ускладнень 1 , таких як пневмонія 1,2 | дуже часто |
| фебрильна нейтропенія 3 ; лейкопенія 1 , тромбоцитопенія | часто | |
| Метаболічні порушення та порушення харчування | зниження апетиту, порушення електролітного балансу, включаючи гіпокаліємію | дуже часто |
| зневоднення, зниження маси тіла | часто | |
| З боку нервової системи | периферична невропатія 1 | дуже часто |
| головний біль | часто | |
| астенія 1,2 | невідомо | |
| З боку судин | кровотечі 2 | дуже часто |
| підвищення АТ, венозна тромбоемболія | часто | |
| артеріальна тромбоемболія 1,2 | невідомо | |
| З боку шлунково-кишкового тракту | діарея, блювання, нудота, біль у животі | дуже часто |
| перфорації ШКТ 2 , панкреатит 4 | не часто | |
| З боку гепатобіліарної системи | підвищення активності АСТ, АЛТ, підвищення активності ЛФ | дуже часто |
| підвищення активності ГГТ, підвищення концентрації білірубіну | часто | |
| лікарське ураження печінки | не часто | |
| З боку нирок | ниркова недостатність 1 | невідомо |
| З боку дихальної системи | інтерстиційна хвороба легень 1,2 , задишка 1,2 | невідомо |
| З боку шкіри та підшкірних тканин | мукозит 1 , включаючи стоматит, висипання, алопеція | дуже часто |
| свербіння | часто |
1 Ці побічні реакції спостерігалися в ході клінічних досліджень, але зв'язок з прийомом препарату Варгатеф ® не була доведена.
2 У клінічних дослідженнях частота побічних реакцій у пацієнтів, які приймали нінтеданіб у комбінації з доцетакселом, не перевищувала частоту таких у пацієнтів, які приймали плацебо в комбінації з доцетакселом.
3 Слід також звернутися до інструкції з медичного застосування доцетакселу.
4 Випадки панкреатиту були зафіксовані у пацієнтів, які приймали нінтеданіб при лікуванні ІЛФ та НМРЛ. Більшість цих випадків була зафіксована у пацієнтів із показанням ІЛФ.
Діарея є частим небажаним явищем з боку шлунково-кишкового тракту. Відзначається тісний тимчасовий зв'язок між розвитком діареї та застосуванням доцетакселу. У клінічному дослідженні LUME-Lung 1 діарея легкого та середнього ступеня тяжкості відзначалася у більшості пацієнтів. Діарея ≥3 ступеня тяжкості при застосуванні комбінованого лікування відзначалася у 6.3% пацієнтів, тоді як при застосуванні одного доцетакселу – лише у 3.6% пацієнтів.
Такі часті побічні ефекти, як нудота та блювання, в більшості випадків були легким або середнім ступенем тяжкості.
За даними клінічних досліджень, застосування Варгатефу ® у комбінації з доцетакселом супроводжувалося більш частим розвитком нейтропенії ступеня ≥3 (за критеріями CTCAE), ніж при застосуванні окремо доцетакселу.
Підвищення активності печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ, ГГТ) або концентрації білірубіну було в більшості випадків оборотним при зменшенні дози або перериванні терапії.
Інгібування VEGFR може призвести до збільшення ризику кровотеч. У клінічних дослідженнях у пацієнтів з аденокарциномою, які приймали Варгатеф ® , збільшення частоти кровотечі було порівнянним в обох групах лікування. Найчастішим видом кровотеч була носова кровотеча легкого або середнього ступеня важкості. Дисбалансу легеневих або смертельних кровотеч не спостерігалося, про церебральні кровотечі не повідомлялося. Більшість летальних кровотеч були пухлинно-асоційованими.
У післяреєстраційному періоді спостерігалися випадки несерйозних і серйозних кровотеч, деякі з яких призводили до смерті. Пацієнтам із кровотечею 3 або 4 ступеня тяжкості слід ретельно оцінити переваги та ризики продовження терапії Варгатефом ® , а також необхідність розглянути питання про припинення терапії. При поновленні терапії Варгатефом ® рекомендується призначати знижену добову дозу.
Частота артеріальної тромбоемболії у двох лікувальних групах дослідження LUME-Lung 1 була порівнянною. Пацієнти з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда або інсультом із дослідження виключалися.
Частота перфорацій шлунково-кишкового тракту в окремих лікувальних групах у клінічних дослідженнях була порівнянна.
ІЛФ, інші хронічні фіброзуючі ІЗЛ з прогресуючим фенотипом та ІЗЛ-ССД
Найчастішими небажаними реакціями, пов'язаними із застосуванням нінтеданібу, були діарея, нудота та блювання, біль у ділянці живота, зниження апетиту, зниження маси тіла та підвищення активності ферментів печінки.
| Побічна реакція | Частота виникнення | ||
| ІЛФ | Інші хронічні фіброзуючі ІЗЛ з прогресуючим фенотипом | ІЗЛ-ССД | |
| Метаболічні порушення та порушення харчування | |||
| зниження апетиту | часто | дуже часто | часто |
| зниження маси тіла | часто | часто | часто |
| З боку судин | |||
| кровотеча 1,2 | часто | часто | часто |
| підвищення АТ | не часто | часто | часто |
| З боку крові та лімфатичної системи | |||
| тромбоцитопенія | не часто | не часто | не часто |
| З боку шлунково-кишкового тракту | |||
| діарея, нудота, біль у животі | дуже часто | дуже часто | дуже часто |
| блювота | часто | дуже часто | дуже часто |
| панкреатит | не часто | не часто | невідомо |
| З боку гепатобіліарної системи | |||
| підвищення активності печінкових ферментів | дуже часто | дуже часто | дуже часто |
| підвищення активності АЛТ | часто | дуже часто | часто |
| підвищення активності АСТ, підвищення активності ГГТ | часто | часто | часто |
| підвищення активності ЛФ | не часто | часто | часто |
| підвищення концентрації білірубіну | не часто | не часто | невідомо |
| лікарське ураження печінки | не часто | часто | не часто |
| З боку шкіри та підшкірних тканин | |||
| висип | часто | часто | не часто |
| свербіння | не часто | не часто | не часто |
| алопеція | не часто | не часто | невідомо |
| З боку нервової системи | |||
| головний біль | часто | часто | часто |
1 Цей термін визначає ширшу групу небажаних явищ, ніж окремий стан або термін, передбачений MedDRA.
2 У післяреєстраційному періоді спостерігалися випадки несерйозних та серйозних кровотеч, деякі з яких призводили до летального результату.
У клінічних дослідженнях діарея була найчастіше репортованим шлунково-кишковим явищем. У більшості пацієнтів дані явища були легким і середнім ступенем тяжкості і відзначалися протягом перших 3 місяців лікування. У дослідженнях INPULSIS діарея спостерігалася у 62,4% порівняно з 18,4% пацієнтів, які отримували препарат Варгатеф ® або плацебо відповідно. Діарея спричинила зниження дози у 10,7 % пацієнтів, а припинення терапії Варгатефом ® – у 4,4 % пацієнтів. У дослідженні INBUILD у пацієнтів з іншими хронічними фіброзуючими фенотипом ILD з прогресуючою діареєю повідомлялося у 66,9% пацієнтів, які отримували медикаментозне лікування Vargatef ®.порівняно з 23.9%, які отримували плацебо. Діарея спричинила зниження дози Варгатефу ® у 16,0 % пацієнтів та причину припинення терапії у 5,7 % пацієнтів.
У дослідженні SENSCIS у пацієнтів з ILD-MICs діарея спостерігалася у 75,7% порівняно з 31,6% пацієнтів, які отримували препарат Vargatef ® та плацебо відповідно. Діарея спричинила зниження дози Варгатефу ® у 22,2 % пацієнтів та причину припинення лікування препаратом у 6,9 % пацієнтів.
Нудота і блювота часто повідомлялися небажаними явищами. У більшості пацієнтів відзначалася нудота та блювання легкого або середнього ступеня тяжкості. Нудота стала причиною припинення лікування препаратом нінтеданіб у 2% пацієнтів, блювання стало причиною припинення лікування у 0.8% пацієнтів. У дослідженні INBUILD частота нудоти та блювоти, що призводять до припинення вживання препарату Варгатеф ® , склала 0,3% і 0,9% відповідно. Дослідження SENSCIS нудота і блювота викликали припинення лікування Варгатефом ® у 2,1% і 1,4% пацієнтів відповідно.
Інгібування VEGFR може бути пов'язане з підвищенням ризику кровотеч.
У клінічних дослідженнях частота кровотеч у пацієнтів була дещо вищою у препарату Варгатеф ® або порівнянною між групами:
10.3% порівняно з 7.8% у групі плацебо у дослідженні INPULSIS;
11.1% порівняно з 12.7% у групі плацебо у дослідженні INBUILD;
11.1% порівняно з 8.3% у групі плацебо у дослідженні SENSCIS.
Найчастішими небажаними явищами як кровотеч були носові кровотечі, які не належали до категорії серйозних. Серйозні кровотечі виникали нечасто і з однаковою частотою обох груп терапії:
1.3% порівняно з 1.4% у групі плацебо у дослідженні INPULSIS;
0.9% порівняно з 1.5% у групі плацебо у дослідженні INBUILD;
1.4% порівняно з 0.7% у групі плацебо у дослідженні SENSCIS.
У післяреєстраційному періоді спостерігалися випадки несерйозних і серйозних кровотеч, деякі з яких призводили до смерті. З клінічних досліджень виключалися пацієнти з інфарктом міокарда або інсультом у найближчому анамнезі. У клінічних дослідженнях випадки розвитку артеріальної тромбоемболії траплялися нечасто:
2.5% порівняно з 0.7% у групі плацебо у дослідженні INPULSIS;
0.9% порівняно з 0.9% у групі плацебо у дослідженні INBUILD;
0.7% порівняно з 0.7% у групі плацебо у дослідженні SENSCIS.
У дослідженні INPULSIS у більшої кількості пацієнтів у групі препарату Варгатеф® розвивався інфаркт міокарда (1.6%) порівняно з групою плацебо (0.5%), тоді як небажані реакції у вигляді ІХС були порівняні у групах нінтеданібу та плацебо. У дослідженнях INBUILD та SENSCIS інфаркт міокарда зустрічався рідко у групі пацієнтів, які отримували препарат Варгатеф – 0.9% порівняно з 0.9% у групі плацебо у дослідженні INBUILD; 0% порівняно з 0.7% у групі плацебо у дослідженні SENSCIS.
Протипоказання до застосування гіперчутливість до нинтеданібу, сої або арахісу, або будь-якого допоміжного компонента препарату; порушення функції печінки середнього та тяжкого ступеня (досвід застосування відсутній); тяжкі порушення функції нирок (КК < 30 мл/хв) (досвід застосування відсутній)*; активні метастази у головному мозку (досвід застосування відсутній); вагітність; період грудного вигодовування; вік до 18 років (досвід застосування відсутній).
* Ефективність та безпека нінтеданібу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК <30 мл/хв) не були вивчені. Нирками виводиться менше 1% разової дози нінтеданібу.
Щодо протипоказань для доцетакселу слід звернутися до відповідної інструкції щодо застосування цього препарату.
Обережно: порушення функції печінки легкого ступеня тяжкості; спадкова схильність до кровотеч (хвороба фон Віллебранда); стабільні метастази у головний мозок; терапія антикоагулянтами; венозні тромбоемболії; перфорації ШКТ в анамнезі; пацієнти, які раніше зазнавали хірургічних втручань на органах черевної порожнини; артеріальна тромбоемболія.
особливі вказівки
Шлунково-кишкові розлади
Діарея. Лікування діареї (адекватна гідратація та антидіарейні лікарські засоби, наприклад, лоперамід) слід проводити при появі перших ознак. У разі розвитку діареї може знадобитися переривання лікування, зниження дози або припинення терапії.
Нудота та блювання. У разі збереження нудоти та блювання, незважаючи на симптоматичне лікування (включаючи протиблювотну терапію), може знадобитися зниження дози, переривання лікування або припинення терапії.
Діарея та блювання можуть призводити до зневоднення з порушенням або без порушення водно-електролітного балансу, що може призводити до порушень функції нирок. У разі зневоднення рекомендується відновлення водно-електролітного балансу.
Якщо виникають суттєві шлунково-кишкові небажані явища, необхідно проведення контролювати концентрації електролітів у крові.
Нейтропенія та сепсис
Під час терапії препаратом НМРЛ Варгатеф ® , зокрема в комбінації з доцетакселом, необхідно контролювати клітини крові на предмет нейтропенії та можливих наступних ускладнень, таких як сепсис або фебрильна нейтропенія. Часте моніторування всіх формених елементів крові слід здійснювати на початку кожного циклу лікування у пацієнтів, які отримують терапію нінтеданібом у комбінації з доцетакселом, у період найменших значень нейтрофілів, а також за наявності клінічних показань після закінчення останнього циклу терапії цією комбінацією.
Порушення функції печінки
Безпека та ефективність препарату не вивчалася у пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього (клас В за шкалою Чайлд-Пью) або важкого (клас С за шкалою Чайлд-Пью) ступеня. Тому таким пацієнтам застосування Варгатефу ® не рекомендується.
НМРЛ. У зв'язку з підвищенням концентрації препарату в крові ризик розвитку небажаних явищ може бути вищим у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки (клас А за шкалою Чайлд-П'ю).
При проведенні терапії нинтеданібом спостерігалися випадки лікарського ураження печінки. У післяреєстраційному періоді були отримані повідомлення про тяжкі форми лікарського ураження печінки з летальним кінцем.
Після початку терапії рекомендується ретельний контроль активності печінкових трансаміназ, ЛФ та концентрації білірубіну (періодично, під час початку комбінації з доцетакселом, тобто на початку кожного лікувального циклу). Якщо спостерігається значне підвищення рівня печінкових ферментів, для припинення лікування може знадобитися зниження дози або припинення терапії Варгатефом ® .
Перед початком комбінованого лікування Варгатефом ® та доцетакселом слід визначити активність трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну. Ці параметри слід контролювати залежно від клінічних показань або періодично під час лікування, наприклад, у комбінації з фазою доцетакселу на початку кожного циклу терапії та щомісяця, якщо препарат Варгатеф ® продовжується як монотерапія після припинення терапії доцетакселом.
При виявленні відповідного підвищення рівня печінкових ферментів можлива перерва в лікуванні, зниження дози або припинення терапії Варгатефом ® (див. розділ «Дозування» / Таблиця 2). Слід проводити пошук альтернативних причин підвищення активності ферментів печінки та вжиття відповідних заходів за необхідності.
У разі підвищення активності ферментів печінки (ACT/АЛТ) більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням рівня білірубіну в 2 та більше рази порівняно з ВГН та підвищенням активності ЛФ менш ніж у 2 рази порівняно з ВГН, терапію препаратом Варгатеф ® следует прервать. Якщо немає встановленої альтернативної причини цих змін лабораторних показників, Варгатеф ® слід повністю скасувати.
Для пацієнтів жіночої статі та азіатського походження характерний вищий ризик підвищення активності печінкових ферментів.
Збільшення експозиції нинтеданиба характеризувалося лінійною залежністю від віку пацієнта, а також було обернено пропорційно масі тіла, що також може спричинити більш високий ризик підвищення активності печінкових ферментів. У пацієнтів із цими факторами ризику рекомендується ретельний контроль показників функції печінки.
ІЛФ, інші хронічні фіброзуючі ІЗЛ з прогресуючим фенотипом та ІЗЛ-ССД. У зв'язку з підвищенням концентрації препарату в крові ризик розвитку небажаних явищ може бути вищим у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки (клас А за шкалою Чайлд-П'ю). Пацієнти з легкими порушеннями функції печінки (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) повинні отримувати зменшену дозу Варгатефу ® .
При проведенні терапії нинтеданібом спостерігалися випадки лікарського ураження печінки. У постреєстраційному періоді були отримані повідомлення про несерйозні та серйозні випадки лікарського ураження печінки, включаючи важкі форми лікарського ураження печінки з летальним результатом.
Більшість порушень з боку печінки спостерігаються протягом перших трьох місяців терапії. Таким чином, рекомендується оцінювати активність печінкових трансаміназ і концентрацію білірубіну перед початком терапії Варгатефом ® регулярно протягом перших 3 місяців терапії, а потім періодично під час лікування (наприклад, під час кожного відвідування пацієнта) або відповідно до клінічних даних. показаннями.
Підвищення активності печінкових ферментів (АЛТ, ACT, ЛФ, ГГТ) та білірубіну було в більшості випадків оборотним при зменшенні дози або перериванні терапії.
У разі підвищення активності трансаміназ (АКТ або АЛТ) більш ніж у 3 рази вище ВМН рекомендується зменшити дозу або перервати терапію Варгатефом ® та контролювати стан пацієнта. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, доза препарата Варгатеф ® может быть вновь повышена до полной (150 мг 2 раза/сут) или лечение может быть возобновлено в сниженной дозе (100 мг 2 раза/сут), которая впоследствии может быть повышена до повної дози. Якщо підвищення будь-яких показників функції печінки супроводжується клінічними ознаками або симптомами пошкодження печінки, наприклад жовтяницею, лікування препаратом слід остаточно припинити. Слід здійснити пошук альтернативних причин підвищення активності ферментів печінки.
Для пацієнтів з низькою масою тіла (<65 кг), осіб азіатського походження та пацієнтів жіночої статі характерний вищий ризик підвищення активності печінкових ферментів.
Збільшення експозиції нинтеданиба характеризувалося лінійною залежністю від віку пацієнта, що також може спричинити більш високий ризик підвищення активності печінкових ферментів.
У пацієнтів із цими факторами ризику рекомендується ретельний контроль показників функції печінки.
Ризик розвитку кровотеч
Немає даних щодо застосування препарату Варгатеф ® пацієнтам зі спадковою схильністю до кровотеч (наприклад, хвороба фон Віллебранда).
НМРЛ. Пацієнти з легеневою кровотечею (>2.5 мл крові), що недавно відзначалися, а також пацієнти з центрально розташованими пухлинами і рентгенологічними ознаками локальної інвазії великих судин або з рентгенологічними ознаками наявності порожнин або некротичних змін пухлини виключалися з клінічних досліджень. Тому застосування Варгатеф ® таким пацієнтам не рекомендується.
• метастази в головний мозок
Спостерігалося збільшення частоти крововиливів у мозок у пацієнтів із раніше не лікованими адекватно метастазами в мозок (≥4 стабільні протягом тижнів до лікування Варгатефом ® ). Однак таких пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо ознак та симптомів церебральних кровотеч.
Пацієнти з активними метастазами в головний мозок виключалися з клінічних досліджень, застосування препарату Варгатеф у них не рекомендується.
• терапія антикоагулянтами
У клінічні дослідження включалися пацієнти, які отримували тривалу терапію низькомолекулярними гепаринами у низьких дозах або ацетилсаліцилової кислотою у дозах ≤325 мг на добу. Збільшення частоти кровотеч таких пацієнтів не спостерігалося. Даних про застосування препарату Варгатеф у пацієнтів, які попередньо отримували лікування антикоагулянтами у більш високих дозах, немає. Пацієнтам, у яких під час лікування препаратом Варгатеф® розвивалися тромбоемболічні порушення, у зв'язку з чим була потрібна терапія антикоагулянтами, дозволялося продовжити прийом препарату Варгатеф®При цьому збільшення частоти кровотеч не відзначалося. У пацієнтів, які приймають такі антикоагулянти, як варфарин або фенпрокумон, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час, МНО або слідкувати за клінічними ознаками кровотеч.
ІЛФ, інші хронічні фіброзуючі ІЗЛ з прогресуючим фенотипом та ІЗЛ-ССД. У клінічні дослідження не включалися пацієнти з відомим ризиком кровотеч, включаючи пацієнтів зі спадковою схильністю до кровотеч або пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію у високих дозах. Отже, цим пацієнтам лікування Варгатефом ® слід призначати лише у випадку, якщо потенційна користь від терапії перевищує потенційний ризик.
Артеріальна тромбоемболія
Необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, включаючи ІХС. Слід розглянути можливість перерви у лікуванні пацієнтів, у яких розвинулися симптоми гострої ішемії міокарда.
Венозна тромбоемболія
НМРЛ. У пацієнтів, які отримували Варгатеф ® , був підвищений ризик венозної тромбоемболії, в т.ч. тромбозу глибоких вен. Пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо тромбоемболічних порушень. Пацієнтам із венозною тромбоемболією, що загрожує життю, Варгатеф ® слід відмінити.
ІЛФ, інші хронічні фіброзуючі ІЗЛ з прогресуючим фенотипом та ІЗЛ-ССД. У клінічних дослідженнях не було підвищеного ризику розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень. Однак у зв'язку з особливостями механізму дії нинтеданібу у пацієнтів може спостерігатися підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ.
Перфорації ШКТ
Частота перфорацій шлунково-кишкового тракту в окремих лікувальних групах у клінічних дослідженнях була порівнянна. Проте механізм дії Варгатефу ® свідчить про можливість підвищення ризику перфорації шлунково-кишкового тракту. У постреєстраційному періоді були отримані повідомлення про випадки перфорації шлунково-кишкового тракту, деякі з яких призводили до летального результату. Особливу увагу слід приділяти лікуванню пацієнтів, які раніше піддавалися абдомінальним хірургічним втручанням, або перенесли перфорацію порожнистого органу в недавньому анамнезі, а також пацієнтів з ІЛФ, які мають в анамнезі пептичну виразку, дивертикульоз або отримують супутню терапію глюкокортикостероїдами або НПВ. У зв’язку з цим Vargatef ®можна застосовувати тільки щонайменше через 4 тижні після великих хірургічних втручань (включаючи абдомінальні). У разі медикаментозної терапії перфорації шлунково-кишкового тракту Варгатеф ® слід припинити.
Порушення загоєння ран
Нінтеданіб, у зв'язку з особливостями механізму дії, може порушувати загоєння ран. У клінічних дослідженнях збільшення частоти порушень загоєння ран не спостерігалося. Спеціальних досліджень, у яких вивчалося вплив нинтеданиба на загоєння ран, не проводилося. Тому лікування слід починати або відновлювати (якщо здійснювалася перерва у зв'язку з хірургічним втручанням) з огляду на клінічну думку про адекватність загоєння рани.
Особливі групи пацієнтів
У дослідженні LUME-Lung 1 у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг, які приймали нінтеданіб у поєднанні з доцетакселом, спостерігалася більш висока частота розвитку серйозних небажаних явищ, ніж у пацієнтів з масою тіла ≥50 кг, хоча кількість пацієнтів з масою тіла менше 50 кг. було невеликим. Тому рекомендується ретельний нагляд за пацієнтами з масою тіла менше 50 кг.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами
Досліджень щодо впливу препарату на здатність до керування транспортними засобами та заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, не проводилося.
Під час застосування препарату Варгатеф ® пацієнтам слід бути обережними при керуванні автотранспортом або механізмами.
Застосування у разі порушення функції нирок
З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого ступеня.
Протипоказано застосування пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (КК < 30 мл/хв) (досвід відсутня).
Застосування при порушеннях функції печінки
З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого ступеня.
Протипоказане застосування препарату пацієнтам з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня (досвід застосування відсутній).
Умови реалізації
Препарат відпускається за рецептом.
Застосування у пацієнтів похилого віку
Не відмічено жодних загальних відмінностей щодо безпеки та ефективності застосування препарату у пацієнтів похилого віку (>65 років) порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Корекція дози препарату в залежності від віку пацієнта не потрібна.
Застосування у дітей
Застосування препарату у дітей та підлітків віком до 18 років протипоказано (досвід застосування відсутній).
Нозологія (коди МКЛ)C34 Злоякісне новоутворення бронхів та легені J84.1 Інші інтерстиціальні легеневі хвороби зі згадкою про фіброз J99.1 Респіраторні порушення при інших дифузних порушеннях сполучної тканини
Власник реєстраційного посвідчення
BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH (Німеччина)
Вироблено
CATALENT GERMANY EBERBACH GmbH (Німеччина)
Власник товарного знаку
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GmbH & Co.KG (Німеччина)
Відео на цю темуДополнительная информация по товару
Страна производства (на момент написания) Германия.
В нашей онлайн-аптеке можно 24/7 заказать Варгатеф мягкие капсулы 150 мг 60 шт с доставкой в любой город или село Украины. Купить Варгатеф мягкие капсулы 150 мг 60 шт можно как по предоплате так и с оплатой при получении. Заказывая товар у нас, Вы получите его в Киеве, Виннице, Кропивницком (Кировограде), Полтаве, Харькове, Днепре, Луганске, Ровно, Херсоне, Донецке, Луцке, Симферополе, Хмельницком, Житомире, Львове, Сумах, Черкассах, Запорожье, Николаеве, Тернополье, Чернигове, Ивано-Франковске, Одессе, Ужгороде, Черновцах и в любом другом городе. Присмотритесь еще к такому товару на нашем сайте. Хотите приобрести Варгатеф мягкие капсулы 150 мг 60 шт быстро? Не проблема, мы отправляем товары в этот же день или на следующий рабочий день после Вашего заказа. Всех благ и крепкого Вам здоровья!
Обращаем Ваше внимание на то, что у этого товара, также, есть такие аналоги: Варгатеф мягкие капсулы 100 мг 60 шт..
