Котеллик таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг 63 шт Цена
-
Страна:Швейцария
-
Форма выпуска:таблетки
-
Дозировка:20 мг
-
В упаковке:63 шт.
Механизм действия
Путь митоген-активируемой протеинкиназы МАРК (Mitogen-Activated Protein Kinase)/внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.
Препарат Котеллик® - высокоселективный аллостерический ингибитор киназ МЕК1/2 (MAPK/ERK Kinase) для приема внутрь. В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS. В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с МЕК, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе МЕК в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании МЕК. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования МЕК, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.
В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом МАРК-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов МЕК1/2.
Передача сигнала по МАРК-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через МАРК-путь, за счет ингибирования МЕК1/2.
Комбинация вемурафениба и препарата Котеллик® ингибирует реактивацию МАРК-пути через МЕК1/2 за счет одновременного воздействия на BRAF и МЕК, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.
Доклинические данные по безопасности
Канцерогенность. Исследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.
Мутагенность. Стандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.
Удлинение интервала QT. В условиях in vitro кобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (IC50) = 0.5 мкМ [266 нг/мл]), что приблизительно в 18 раз больше, чем Cmax в плазме крови при применении в дозе 60 мг (Сmax несвязанного препарата = 14 нг/мл [0.03 мкМ]).
При лечении пациентов препаратом Котеллик® в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT.
Оценка общей токсичности. В исследованиях токсичности у крыс и собак были выявлены в целом обратимые дегенеративные изменения в костном мозге, ЖКТ, коже, тимусе, надпочечниках, печени, селезенке, лимфатических узлах, почках, сердце, яичниках и влагалище при экспозиции в плазме ниже клинически эффективного уровня.
Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека (на основании результатов стандартных фармакологических исследований по безопасности и генотоксичности).
Котеллик таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг 63 шт инструкция на украинскомФорма випуску
Пігулки, покриті плівковою оболонкою
Опис
Таблетки, покриті плівковою оболонкою білого кольору, круглі, двоопуклі, з гравіюванням "COB" на одній стороні.
| 1 таб. | |
| кобіметінібу геміфумарат | 22.2 мг, |
| що відповідає змісту кобіметинібу | 20 мг |
Допоміжні речовини : целюлоза мікрокристалічна – 54.72 мг, лактози моногідрат – 36.48 мг, кроскармелоза натрію – 4.8 мг, магнію стеарат – 1.8 мг.
Склад плівкової оболонки*: полівініловий спирт – 1.92 мг, титану діоксид (Е171) – 1.2 мг, макрогол** – 0.97 мг, тальк – 0.71 мг.
21 шт. - блістери (3) - пачки картонні з контролем першого розтину у вигляді голографічної наклейки.
* Допускається використання комерційно доступної суміші для нанесення плівкової оболонки ідентичного складу (наприклад, Opadry II White 85F18422).
** синонім – поліетиленгліколь, PEG 3350.
Коди АТХ
L01XE38 Cobimetinib
Клініко-фармакологічні групи / Групова приналежність
Протипухлинний препарат. Інгібітор протеїнтирозинкінази
Діюча речовина
кобіметініб
Фармако-терапевтична група
Протипухлинний засіб, інгібітор протеїнкінази
Умови зберігання
Препарат слід зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С.
Термін придатності
Термін придатності – 3 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.
Фармакологічна дія
Механізм дії
Шлях мітоген-активованої протеїнкінази МАРК (Mitogen-Activated Protein Kinase)/позаклітинний сигнал-регульованої кінази ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) є основним шляхом передачі сигналу, який регулює проліферацію клітин, клітинний цикл, виживання клітин, ангіоген.
Cotellic ®- високоселективний алостеричний інгібітор кіназ МЕК1/2 (MAPK/ERK Kinase) для прийому внутрішньо. У біохімічних та цитологічних дослідженнях кобіметиніб продемонстрував високу інгібуючу здатність, а також активність щодо широкого спектру пухлин in vivo на моделях ксенотрансплантату пухлин, включаючи пухлини, що несуть мутації BRAF та KRAS. У біохімічних та структурних дослідженнях було показано взаємодію кобіметинібу з МЕК, з незначною чутливістю до динамічних конформаційних змін, що спостерігаються під час переходу МЕК у фосфорильовану форму. Як результат, кобіметініб зберігає зв'язувальну здатність та інгібуючу активність при фосфорилуванні МЕК. Кобіметініб показав найвищу активність щодо ліній пухлинних клітин та пухлин з високими рівнями фосфорилювання МЕК,що часто спостерігається у пухлинах з мутаціями BRAF.
У доклінічних дослідженнях обробка кобіметінібом МАРК-дисрегульованих пухлинних клітин та пухлин призводить до фосфорилування кіназ ERK1/2, єдиних відомих субстратів МЕК1/2.
Передача сигналу по МАРК-шляху залежить від активності кіназ ERK1/2, які фосфорилують білкові мішені в цитоплазмі та ядрі, що в свою чергу індукують прогресування клітинного циклу, проліферацію клітин, виживання та міграцію клітин. Таким чином, кобіметініб протидіє промітогенної та онкогенної активності, що індукується через МАРК-шлях, за рахунок інгібування МЕК1/2.
Комбінація вемурафенібу та препарату Котеллік® інгібує реактивацію МАРК-шляху через МЕК1/2 за рахунок одночасного впливу на BRAF та МЕК, призводячи до більш вираженого придушення передачі сигналів, апоптозу більшої кількості пухлинних клітин та посилення пухлинних відповідей у доклінічних моделях порівняно з монотерапією.
Доклінічні дані щодо безпеки
Канцерогенність. Дослідження канцерогенності кобіметинібу не проводилися.
Мутагенність. Стандартні дослідження генотоксичності дали негативні наслідки.
Подовження інтервалу QT . В умовах in vitro кобіметініб викликає помірно виражене інгібування іонного hERG-каналу (концентрація, необхідна для інгібування hERG-каналу (IC 50 ) = 0.5 мкМ [266 нг/мл]), що приблизно в 18 разів більше, ніж C max у плазмі крові при застосуванні в дозі 60 мг ( max незв'язаного препарату = 14 нг/мл [0.03 мкМ]).
При лікуванні пацієнтів препаратом Котеллік ® у комбінації з вемурафенібом не відзначалося додаткового клінічного впливу на подовження інтервалу QT.
Оцінка загальної токсичності. У дослідженнях токсичності у щурів і собак були виявлені в цілому оборотні дегенеративні зміни в кістковому мозку, шлунково-кишковому тракті, шкірі, тимусі, надниркових залозах, печінці, селезінці, лімфатичних вузлах, нирках, серці, яєчниках і піхві при експозиції в плазмі нижче клінічно ефективного рівня.
Доклінічні дослідження не виявили специфічних ризиків для людини (на підставі результатів стандартних фармакологічних досліджень з безпеки та генотоксичності).
Показання неоперабельна або метастатична меланома з BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів у комбінації з вемурафенібом.
Спосіб застосування, курс та дозування
Лікування препаратом Котеллік повинен починати та контролювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями.
Перед застосуванням препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом слід провести валідований тест на наявність BRAF V600 мутації.
При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом слід вивчити також інструкцію з медичного застосування вемурафенібу.
Препарат приймають внутрішньо. Кожну дозу (3 таб. по 20 мг на один прийом) можна приймати незалежно від їди. Таблетки слід ковтати повністю, запиваючи водою.
Рекомендована доза Котелліку становить 60 мг (3 таб. по 20 мг) 1 раз на добу.
Препарат Котеллік ® необхідно приймати 28-денний цикл. Кожна доза препарату складається із 3 таб. по 20 мг (60 мг), и ее следует принимать 1 раз/сут в течение 21 дня (период лечения с 1 по 21 день) с последующим 7-дневным перерывом в лечении препаратом Котеллик ® (перерыв в лечении с 22 по 28 день) .
Лікування препаратом слід продовжувати доти, доки зберігається користь для пацієнта або до розвитку непереносимої токсичності.
Затримка прийому або пропущені дози
Якщо до прийому наступної дози залишилося 12 годин або більше, Котеллік ® слід приймати для підтримки схеми лікування один раз на добу. Якщо до прийому наступної дози залишилося менше 12 годин, лікування слід продовжити наступного дня згідно з призначеною схемою.
Блювота
У разі блювоти після прийому Котеллік ® не слід приймати додаткову дозу препарату в той же день, слід продовжити лікування за призначеною схемою наступного дня.
Зміна дози
Зміна дози препарату Котеллік ® повинна ґрунтуватися на оцінці лікарем безпеки та переносимості препарату у конкретного пацієнта.
Якщо пропуск дози пов'язаний з появою токсичності, пропущені дози не слід відновлювати.
Після зниження дози препарату не слід знову підвищувати дозу. Зміна дози препарату Котеллік ® не залежить від зміни дози вемурафенібу. Рішення про зменшення дози одного або обох препаратів має ґрунтуватися на клінічній оцінці.
У таблиці нижче наведено загальні рекомендації щодо зміни дози препарату Котеллік .
Таблиця 1. Загальні рекомендації щодо зниження дози препарату Котеллік ®
| Ступінь тяжкості небажаних явищ* | Рекомендована доза препарату Котеллік® |
| Ступінь 1 або ступінь 2 (перенесена) | Без зниження дози. |
| Ступінь 2 (нестерпний) або ступінь 3/4 | |
| 1 прояв | Переривання лікування до 1 ступеня тяжкості небажаних явищ, відновлення терапії в дозі 40 мг 1 раз на добу. |
| 2 прояв | Переривання лікування до 1 ступеня тяжкості небажаних явищ, відновлення терапії в дозі 20 мг 1 раз на добу. |
| 3 прояв | Розглянути припинення лікування. |
* Ступінь тяжкості небажаних явищ відповідно до Загальних критеріїв токсичності небажаних явищ Національного інституту раку США, версія 4.0
Зміна дози у разі розвитку окремих небажаних реакцій
Кровотеча
Лікування препаратом Котеллік слід перервати. При виникненні кровотечі 4 ступеня тяжкості або крововиливу в мозок (всіх ступенів) ® . Якщо виникнення кровотечі пов’язане із застосуванням Котеллік ® , терапію цим препаратом слід повністю припинити.
При кровотечі 3 ступеня лікування препаратом Котеллік ® слід перервати . Рішення про відновлення терапії має бути прийнято лікарем на підставі оцінки клінічної картини. Дані щодо ефективності зміни дози Котеллік ® у разі кровотечі відсутні .
Лікування вемурафенібом можна продовжити, якщо лікування препаратом Котеллік ® перервано (за клінічними показаннями).
Дисфункція лівого шлуночка
Слід розглянути необхідність повного припинення лікування препаратом Котеллік ®, якщо серцеві симптоми пов’язані з лікуванням цим препаратом і якщо після тимчасового припинення лікування не спостерігається покращення.
Таблиця 2. Зміна дози Cotellic ® у пацієнтів зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) порівняно з вихідним рівнем
| Пацієнт | Показник ФВЛШ | Рекомендована зміна дози Котеллік ® | Показник ФВЛШ після перерви у лікуванні | Добова доза препарату Котеллік ® , що рекомендується . |
| Без симптомів | ≥50% (або 40-49% та зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня) | Продовжити лікування у поточній дозі | - | - |
| <40% (або 40-49% та зниження ≥10% абсолютного показника від вихідного рівня) | Переривання лікування на 2 тижні | зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня | 1 поява: 40 мг 2 поява: 20 мг 3 поява: повна відміна | |
| <40% (або зниження ≥10% абсолютного показника від вихідного рівня) | Повне скасування | |||
| Із симптомами | Не застосовується | Переривання лікування на 4 тижні | Без симптомів та зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня | 1 поява: 40 мг 2 поява: 20 мг 3 поява: повна відміна |
| Без симптомів та <40% (або зниження ≥10% абсолютного показника від вихідного рівня) | Повне скасування | |||
| Із симптомами, незалежно від ФВЛШ | Повне скасування |
При зміні дози Котелліком ® лікування вемурафенібом можна продовжити (за клінічними показаннями).
Рабдоміоліз та підвищення активності креатинфосфокінази
При виникненні рабдоміолізу або симптоматичного підвищення активності креатинфосфокінази (КФК) лікування препаратом Котеллік слід перервати. Якщо тяжкість зменшилася щонайменше на один ступінь протягом 4 тижнів, застосування препарату Котеллік® слід відновити у дозі, зниженій на 20 мг, відповідно до клінічних показань. Лікування вемурафенібом може бути продовжене при зміні схеми терапії препаратом Котеллік ( за наявності клінічних показань). Лікування препаратом Котеллік слід повністю припинити, якщо тяжкість рабдоміолізу або симптоматичного підвищення активності КФК не знизилася протягом 4 тижнів.
Безсимптомне підвищення активності КФК:
≤3 тяжкості: у пацієнтів з безсимптомним підвищенням активності КФК немає необхідності змінювати дозу Котеллік ® або переривати його прийом; 4 ступінь тяжкості: лікування препаратом Котеллік ® слід перервати. Якщо тяжкість явища зменшилася до 3-го ступеня протягом 4 тижнів, застосування препарату Котеллік ® відповідно до клінічних показань слід відновити у дозі, зниженій на 20 мг. Лікування вемурафенібом можна продовжити за умови зміни схеми лікування препаратом Котеллік ® (за клінічними показаннями). Лікування Котелліком ® необхідно повністю припинити, якщо активність КФК не знижується до ≤3-го ступеня протягом 4 тижнів після припинення прийому.Відхилення лабораторних показників функції печінки
У разі відхилень лабораторних показників функції печінки 1 та 2 ступеня тяжкості лікування Котелліком ® та вемурафенібом слід продовжити у призначеній дозі.
3 ступінь тяжкості: лікування препаратом Котеллік ® у призначеній дозі необхідно продовжити . Доза вемурафенібу може бути знижена відповідно до клінічних показань (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу). 4 ступінь тяжкості: лікування Котелліком ® та вемурафенібом слід припинити. Якщо лабораторні порушення функції печінки знизилися до ≤1 ступеня тяжкості протягом 4 тижнів, застосування препарату Котеллік ® слід відновити у дозі, зменшеній до 20 мг, застосування вемурафенібу відновити відповідно до клінічних показань до медичного застосування згідно з інструкцією вемурафенібу.Лікування Котелліком ® та вемурафенібом слід припинити, якщо лабораторні порушення функції печінки не зменшилися до ≤1 ступеня тяжкості протягом 4 тижнів або лабораторні порушення функції печінки 4 ступеня тяжкості відновилися після початкового покращення.
Фоточутливість
Ведення пацієнтів з фоточутливістю ≤2 ступеня тяжкості (переносимої) має включати підтримуючу терапію.
У разі двох ступенів фоточутливості (нестерпної) ≥3 ступеня або лікування Котелліком ® та вемурафенібу необхідно перервати, щоб зменшити вираженість симптомів до ступеня ≤1. Лікування можна відновити без зміни дози препарату Котеллік ® .
Дозу вемурафенібу необхідно знизити згідно з інструкцією із застосування вемурафенібу (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу).
Висип
Висипання може виникати як на фоні лікування препаратом Котеллік ® , так і вемурафенібом. При розвитку висипу лікування Котелліком ® та/або вемурафенібом може бути тимчасово припинено та/або можливе зниження дози препарату або двох препаратів за клінічними показаннями.
Додатково, при розвитку висипки:
≤2 ступінь (переносимо) – лікування пацієнтів має включати підтримуючу терапію, лікування Котелліком ® можна продовжувати без зміни дози; 2 ступеня (непереносимого) або ≥3 ступеня: акнеформний висип – необхідно дотримуватися загальних рекомендацій щодо зміни дози Котеллік ® згідно з таблицею 1; лікування вемурафенібом можна продовжити, якщо буде змінено схему терапії Котеллік ® (за клінічними показаннями); неакнеформний або макулопапульозний висип – лікування препаратом Котеллік ® можна продовжувати без зміни дози (за клінічними показаннями); лікування вемурафенібом може бути тимчасово перервано та/або його доза знижена (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу).Оклюзія вен сітківки
У разі оклюзії вени сітківки терапію Котелліком ® слід припинити.
Дозування в особливих випадках
Корекція дози Котеллік ® у пацієнтів літнього віку (≥65 років) не потрібна.
Безпека і ефективність препарату Kotellik ® в дітей і підлітків (<18 років) не встановлені.
За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна. Безпека та ефективність застосування препарату Котеллік ® у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не встановлені.
У пацієнтів з порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. При застосуванні Котеллік ® у комбінації з вемурафенібом можуть виникнути відхилення лабораторних показників функції печінки.
Передозування
У клінічних дослідженнях немає випадків передозування.
Лікування: у разі підозри на передозування лікування препаратом Котеллік ® слід припинити та розпочати підтримуючу терапію. Не існує специфічного антидоту, який можна було б використовувати у випадках передозування Котеллік ® .
Лікарська взаємодія
Вплив супутніх лікарських препаратів на кобіметініб
Інгібітори ізоферменту CYP3A
Кобіметініб метаболізується за участю ізоферменту CYP3А. У здорових осіб у присутності потужного інгібітору ізоферменту CYP3А (ітраконазолу) AUC кобіметинібу збільшується приблизно в 7 разів. Існує ймовірність, що магнітуда взаємодії у пацієнтів буде нижчою.
Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A
При лікуванні кобіметиніб слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3А, в т.ч. ритонавіру, кобіцистату, тілапревіру, лопінавіру, ітраконазолу, вориконазолу, кларитроміцину, телитроміцину, позаконазолу, нефазодону та грейпфрутового соку. Якщо одночасного застосування з сильним інгібітором ізоферменту CYP3А не можна уникнути, слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів. У разі короткочасного (≤7 днів) застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3А слід розглянути можливість припинення лікування кобіметинібом під час застосування такого інгібітору.
Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A
Слід бути обережними при застосуванні кобіметинібу одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A, в т.ч. аміодароном, еритроміцином, флуконазолом, міконазолом, дилтіаземом, верапамілом, делавірдіном, ампренавіром, фосампренавіром, іматинібом. При одночасному застосуванні кобіметинібу з помірним інгібітором ізоферменту CYP3А слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів.
Слабкі інгібітори ізоферменту CYP3A
Кобіметініб можна застосовувати одночасно із слабкими інгібіторами ізоферменту CYP3А без корекції дози.
Індуктори ізоферменту CYP3A
Одночасне застосування кобіметинібу з потужним індуктором ізоферменту CYP3А не оцінювалося в ході клінічного дослідження, проте можливе зниження експозиції кобіметинібу. Таким чином, одночасного застосування помірних та потужних індукторів ізоферменту CYP3А (наприклад, карбамазепін, рифампіцин, фенітоїн та звіробій продірявлений) слід уникати. Необхідно розглянути можливість застосування препаратів з відсутньою або мінімальною індукцією ізоферменту CYP3A як альтернативу. Ефективність може бути знижена, оскільки існує ймовірність значного зменшення концентрації кобіметинібу при одночасному застосуванні з помірними та потужними індукторами ізоферменту CYP3А.
Інгібітори Р-глікопротеїну
Кобіметініб є субстратом Р-глікопротеїну. При одночасному застосуванні з інгібіторами Р-глікопротеїну, такими як циклоспорин і верапаміл, існує можливість підвищення концентрації кобіметинібу в плазмі крові.
Препарати, що знижують кислотність шлункового соку
Одночасне застосування інгібітору протонового насоса не впливає на фармакокінетику кобіметінібу. Для визначення впливу підвищення рН шлунка кобіметініб призначали здоровим особам разом із рабепразолом (інгібітором протонового насоса). При цьому підвищення рН шлунка не впливало на всмоктування кобіметінібу.
Вплив кобіметинібу на супутні лікарські препарати
Субстрати ізоферментів CYP3A та CYP2D6
Клінічне дослідження лікарської взаємодії у пацієнтів з онкологічним захворюванням показало, що у присутності кобіметинібу концентрації мідазоламу (чутливого субстрату CYP3А) та декстрометорфану (чутливого субстрату CYP2D6) у плазмі крові не змінювалися.
Субстрати ізоферменту CYP1A2
Кобіметиніб є потенційним індуктором ізоферменту CYP1А2 in vitro, таким чином, можливе зниження експозиції субстратів даного ферменту, наприклад, теофіліну. Клінічних досліджень лікарської взаємодії з метою оцінки клінічної значущості даного явища не проводилося.
Субстрати BCRP (breast cancer resistance protein – білок стійкості раку молочної залози)
Кобіметініб є помірним інгібітором BCRP in vitro. Клінічних досліджень лікарської взаємодії для оцінки цього явища не проводилося. Клінічна значимість інгібування інтестинального BCRP може бути виключена.
Інші протипухлинні препарати
Вемурафеніб
Пацієнтам з неоперабельною або метастатичною меланомою клінічно не значуща лікарська взаємодія між Котелліком ® та вемурафенібом, тому рекомендована корекція дози.
Вплив кобіметинібу на транспортні системи лікарських препаратів
У дослідженнях in vitro показано, що кобіметініб не є субстратом транспортних білків ОАТР1В1, ОАТР1В3 та ОСТ1, будучи слабким інгібітором цих транспортних білків. Клінічна значимість цих даних встановлено.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Даних щодо застосування Котеллік ® вагітним жінкам немає. Доклінічні дослідження показали, що у тварин кобіметініб призводить до загибелі ембріонів і спричиняє вади розвитку магістральних судин та черепа у плода при клінічно значущих експозиціях (приблизно в 0.9-1.4 рази, що перевищують клінічну експозицію AUC у плазмі крові людини).
Невідомо, чи виділяється кобіметініб із грудним молоком. Не можна виключити ризик для немовлят/грудних дітей. Рішення рекомендувати грудне вигодовування або призначати Котеллік ® слід приймати залежно від необхідності лікування препаратом матері.
Вплив кобіметинібу на фертильність у людини невідомий. Спеціальних доклінічних досліджень для вивчення можливого негативного впливу препарату Котеллік ® на фертильність не проводилося.
У токсикологічних дослідженнях тварин спостерігалися дегенеративні зміни у репродуктивних тканинах, зокрема. підвищення рівня апоптозу/некрозу жовтих тіл і насіннєвих бульбашок, епітеліальних клітин придатка яєчка та піхви, а також епітеліальних клітин придатка яєчка.
Два ефективних методу контрацепції під час лікування Котелліком необхідно використовувати ® і протягом щонайменше 3 місяців після припинення лікування.
Побічна дія
Клінічні дослідження
У пацієнтів із поширеною меланомою з мутацією BRAF V600 при застосуванні препарату Котеллік ® у комбінації з вемурафенібом медіана часу до виникнення побічних явищ ≥3 ступеня становила 0,6 місяця.
Для опису частоти небажаних реакцій використовується наступна класифікація: дуже часто (≥10%), часто (≥1% та <10%), нечасто (≥0.1% та <1%), рідко (≥0.01% та <0.1%), дуже рідко (<0.01%).
Нижче наведено побічні реакції (усіх ступенів), зареєстровані при застосуванні Котеллік ® у комбінації з вемурафенібом.
З боку системи кровотворення: дуже часто – анемія.
З боку органу зору: дуже часто – серозна ретинопатія (включаючи явища хоріоретинопатії та відшарування сітківки, як показник серозної ретинопатії), зниження гостроти зору; часто – розлад зору.
З боку травної системи: дуже часто – діарея, нудота, блювання, стоматит.
З боку обміну речовин: часто – зневоднення, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіперглікемія.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто – базальноклітинний рак, шкірна плоскоклітинна карцинома*, кератоакантома*.
З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – фоточутливість (включає реакції фоточутливості, сонячні опіки, сонячний дерматит, актинічний еластоз), висип, макуло-папульозний висип, акнеформний дерматит, гіперкератоз*.
З боку серцево-судинної системи: дуже часто – підвищення артеріального тиску, кровотеча**.
З боку дихальної системи: часто – пневмоніт.
Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – підвищення активності КФК, підвищення активності АЛТ, ACT, ГГТ, ЛФ, гіпокаліємія, гіпоальбумінемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, підвищення концентрації креатиніну, підвищення концентрації білірубіну; часто – зниження фракції викиду.
Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – пірексія, озноб.
* Див. підрозділ "Кожна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома та гіперкератоз".
** Див. підрозділ "Кровотеча".
Додаткова інформація щодо окремих небажаних реакцій
Кровотеча
Явища кровотечі (всіх типів і ступеня тяжкості) часто реєструються при застосуванні препарату Котеллік ® у комбінації з вемурафенібом порівняно з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (13% проти 7%). При применении препарата Котеллик ® в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота внутримозговых кровоизлияний (1% по сравнению с 0%), кровотечений из ЖКТ (4% по сравнению с 1%), кровотечений из органов репродуктивной системы (2% по сравнению с < 1%) та гематурії (3% порівняно з 1%).
Більшість явищ лікували на 1 або 2 ступінь і були несерйозними (12% проти 7%) і зникали повністю або частково без зміни дози препарату Котеллік ® . Явлення 3-4 ступеня розвинулися у 1% пацієнтів у кожній із груп.
Фоточутливість
Реакції фоточутливості спостерігалися з більшою частотою при застосуванні препарату Котеллік ® у комбінації з вемурафенібом порівняно з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (47% порівняно з 35%). Більшість подій 1 або 2 ступеня і ≥3 ступеня явища виникали у 4% пацієнтів при застосуванні препарату Котеллік ® у комбінації з вемурафенібом, не спостерігалося в контрольній групі (0%).
Не спостерігалося жодних закономірностей за часом до появи явищ ≥3 ступеня. При виникненні явищ фоточутливості ≥3 ступеня у пацієнтів, які отримують препарат Котеллік ® у комбінації з вемурафенібом, місцеву терапію бажано проводити разом із перервою терапії обома препаратами.
Під час проведення монотерапії кобіметинібом не спостерігалося ознак фототоксичності.
Шкірна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома та гіперкератоз
При применении препарата Котеллик ® в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожную плоскоклеточную карциному (всех степеней: 3% по сравнению с 13%), кератоакантому (всех степеней: 2% по сравнению з 9%), гіперкератоз (всіх ступенів: 11% порівняно з 30%).
Серозна ретинопатія
У пацієнтів, які отримували препарат Котеллік ® , спостерігалися випадки серозної ретинопатії. Пацієнтам, у яких вперше виникли чи посилилися порушення зору, рекомендовано пройти офтальмологічний обстеження. Ведення пацієнтів із серозною ретинопатією включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії.
Оклюзія вени сітківки спостерігалась у одного пацієнта в кожній групі лікування (група препарату Котеллік ® у комбінації з вемурафенібом та контрольна група, яка отримувала монотерапію вемурафенібом).
Дисфункція лівого шлуночка
У пацієнтів, які отримували препарат Котеллік ® , відзначалося зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) відносно вихідного рівня.
ФВЛШ необхідно оцінювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім через місяць лікування і щонайменше кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Ведення пацієнтів зі зниженням ФВЛШ щодо вихідного рівня включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії.
Відхилення лабораторних показників
Відхилення лабораторних показників функції печінки
У пацієнтів, які отримували препарат Котеллік у комбінації з вемурафенібом, відзначалися відхилення лабораторних показників функції печінки, особливо АЛТ, ACT, ЛФ. Лабораторні показники функції печінки слід оцінювати перед початком комбінованого лікування, щомісяця під час лікування або частіше (за наявності клінічних показань).
Підвищення активності КФК
Безсимптомне підвищення активності КФК крові частіше зустрічалося при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом порівняно з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (всіх ступенів: 70% порівняно з 14%; 3-4 ступеня: 12% порівняно з <1% ). Було відзначено по одному випадку рабдоміолізу з одночасним підвищенням активності КФК у кожній із груп.
Післяреєстраційне застосування
При післяреєстраційному застосуванні Котеллік ® спостерігалися такі побічні реакції.
Порушення з боку кістково-м'язової системи: рабдоміоліз.
Протипоказання до застосування тяжкі порушення функції нирок; одночасний прийом з потужними та помірними індукторами ізоферменту CYP3А та потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A; вагітність; період грудного вигодовування; дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені); підвищена чутливість до кобіметинібу та інших компонентів препарату.
Обережно: при одночасному застосуванні помірних інгібіторів ізоферменту CYP3A; недостатності лактази, непереносимості лактози, глюкозо-галактозної мальабсорбції.
особливі вказівки
При застосуванні Котеллік ® у комбінації з вемурафенібом слід також уважно ознайомитися з інструкцією щодо медичного застосування вемурафенібу.
Котеллік ® у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів із прогресуванням захворювання при застосуванні інгібітора BRAF
Дані щодо застосування препарату Котеллік ® у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів із прогресуючим захворюванням, які раніше застосовували інгібітор BRAF, обмежено. Згідно з цими даними, ефективність комбінації у таких пацієнтів буде нижчою. Таким чином, слід розглянути альтернативні способи лікування перед застосуванням комбінації у цій групі пацієнтів, які раніше застосовували інгібітор BRAF. Послідовність лікування після прогресування захворювання при застосуванні інгібітору BRAF не встановлено.
Котеллік ® у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з метастазами в мозок
Оцінки безпеки та ефективності лікування препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з метастатичною меланомою (за наявності BRAF V600 мутації) з метастазами в головний мозок не проводилося. Інтракраніальна активність кобіметинібу наразі невідома.
Кровотеча
При застосуванні препарату Котеллік ® можуть спостерігатися кровотечі, включаючи масивні (що супроводжуються симптомами у критичній ділянці або органі).
Слід бути обережними при лікуванні пацієнтів з додатковими факторами ризику кровотеч, такими як метастази в головний мозок, та/або пацієнтів, які одночасно застосовують лікарські засоби, що підвищують ризик кровотеч (включаючи антитромботичні та антикоагулянтні засоби).
Рекомендації щодо ведення пацієнтів, у яких виникли кровотечі, наведено в розділі "Режим дозування".
Серозна ретинопатія
У пацієнтів, які отримували інгібітори МЕК, включаючи Котеллік ® , спостерігалися випадки серозної ретинопатії (скупчення рідини в шарах сітківки). Більшість явищ включали хоріоретинопатію або відшарування сітківки.
Медіана часу до появи серозної ретинопатії становить 1 місяць (діапазон 0-9 місяців). Більшість явищ, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, вирішилися, або їхня тяжкість зменшилася до безсимптомного перебігу 1 ступеня після переривання лікування або зниження дози.
Необхідно проводити оцінку нових симптомів або посилення розладу зору у пацієнтів під час кожного візиту. Пацієнтам, у яких вперше виникли або посилилися розлади зору, рекомендовано пройти офтальмологічний обстеження. У разі діагностики серозної ретинопатії слід призупинити лікування Котелліком ® для зниження вираженості симптомів до ≤1 візуального ступеня. Ведення пацієнтів із серозною ретинопатією включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії.
Дисфункція лівого шлуночка
У пацієнтів, які отримували Котеллік ® , спостерігалося зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) відносно вихідного рівня. Медіана часу до виникнення явищ становить 4 місяці (1-13 місяців).
ФВЛШ необхідно оцінювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім через місяць лікування і щонайменше кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Ведення пацієнтів зі зниженням ФВЛШ щодо вихідного рівня включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії.
Усім пацієнтам, яким було відновлено лікування Котелліком ® у меншій дозі, необхідно вимірювати ФВЛШ через 2 тижні, 4 тижні, 10 тижнів та 16 тижнів з подальшими клінічними показаннями. Пацієнти з вихідним значенням ФВЛШ нижче за нижню межу норми установи або нижче 50% не вивчалися.
Відхилення лабораторних показників функції печінки
При застосуванні препарату Котеллік ® у поєднанні з вемурафенібом та монотерапією вемурафенібом (див. Інструкцію щодо медичного застосування вемурафенібу) можуть відзначатися лабораторні порушення функції печінки. У пацієнтів, які отримують препарат Котеллік ® у комбінації з вемурафенібом, відзначаються лабораторні відхилення функції печінки, зокрема АЛТ, АСТ, АЛФ. Відхилення показників функції печінки слід оцінювати за результатами лабораторних досліджень перед початком комбінованого лікування, щомісяця під час лікування або частіше (за наявності клінічних показань).
Ведення пацієнтів з відхиленнями лабораторних показників функції печінки 3-го ступеня тяжкості включає переривання лікування або зниження дози вемурафенібу. Лікування пацієнтів з лабораторними порушеннями функції печінки включає 4 ступеня тяжкості переривання лікування, зниження дози або припинення терапії як препарату Котеллік ® , так і вемурафенібу.
Рабдоміоліз та підвищення активності КФК
У пацієнтів, які отримували препарат Котеллік ® , спостерігалися випадки рабдоміолізу. Якщо діагностовано рабдоміоліз, лікування Котелліком ® слід припинити та контролювати його симптоми та активність КФК для їх усунення. Залежно від ступеня тяжкості рабдоміолізу може знадобитися зниження дози або припинення лікування.
У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували Котеллік ® у комбінації з вемурафенібом , спостерігалося підвищення активності КФК 3 і 4 ступеня, включаючи безсимптомне підвищення порівняно з вихідним рівнем . Медіана часу до першого підвищення активності КФК 3 або 4 ступені становила 16 днів (11 днів-10 місяців); медіана часу до повного дозволу становила 16 днів (2 дні-15 місяців).
Показники креатиніну та КФК сироватки необхідно вимірювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім щомісяця під час лікування або за клінічними показаннями. Якщо активність КФК сироватки підвищена порівняно з вихідним рівнем, слід оцінити наявність ознак і симптомів рабдоміолізу або інших причин, що викликали підвищення даного лабораторного показника. Залежно від тяжкості симптомів або ступеня підвищення КФК може знадобитися перерва у лікуванні, зниження дози або припинення терапії.
Діарея
У пацієнтів, які отримують лікування Котелліком ® , спостерігалися випадки тяжкої діареї ≥3 ступеня. Ведення пацієнтів з діареєю включає застосування протидіарейних засобів і підтримуючу терапію. При виникненні діареї ≥3 ступеня тяжкості, незважаючи на застосування підтримуючої терапії, лікування препаратом Котеллік ® та вемурафенібом слід призупинити до тих пір, поки не спостерігається помітного зниження тяжкості станів до ≤1 ступеня. При поновленні діареї ≥3 ступеня тяжкості необхідно зменшити дози Котелліка ® та вемурафенібу.
Непереносимість лактози
Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією слід проконсультуватися з лікарем для індивідуального обговорення випадків, коли користь перевершує ризик.
Взаємодія з інгібіторами ізоферменту CYP3A
Слід уникати одночасного застосування Котелліка ® з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A . Слід бути обережними при застосуванні кобіметинібу одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3А. Якщо одночасного застосування з потужним або помірним інгібітором ізоферменту CYP3A не можна уникнути, слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів, а також при необхідності знижувати дозу згідно з рекомендаціями, наведеними в таблиці 1.
Знищення невикористаного препарату або препарату з терміном придатності, що минув, слід проводити відповідно до локальних вимог.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами
Дослідження впливу препарату Котеллік ® на здатність керувати транспортними засобами та працювати з машинами та механізмами не проводилися. Під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували препарат Котеллік ® , повідомлялося про розлад. Пацієнтам у разі порушень з боку органу зору не слід керувати транспортними засобами та працювати з машинами та механізмами без консультації з лікарем.
Застосування у разі порушення функції нирок
Протипоказане застосування препарату при тяжких порушеннях функції нирок.
У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна.
Застосування при порушеннях функції печінки
У пацієнтів з порушенням функції печінки корекція дози не потрібна.
Умови реалізації
Препарат відпускається за рецептом.
Застосування у пацієнтів похилого віку
Корекція дози препарату у пацієнтів віком ≥65 років не потрібна.
Застосування у дітей
Протипоказано застосування препарату в дитячому та підлітковому віці до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені).
Нозологія (коди МКЛ)C43 Злоякісна меланома шкіри
Власник реєстраційного посвідчення
F.HOFFMANN-LA ROCHE Ltd. (Швейцарія)
Вироблено
F.HOFFMANN-LA ROCHE Ltd. (Швейцарія)
Власник товарного знаку
DELPHARM MILANO Srl (Італія)
Відео на цю темуДополнительная информация по товару
Страна производства (на момент написания) Швейцария.
В нашей онлайн-аптеке можно 24/7 заказать Котеллик таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг 63 шт с доставкой в любой город или село Украины. Купить Котеллик таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг 63 шт можно как по предоплате так и с оплатой при получении. Заказывая товар у нас, Вы получите его в Киеве, Виннице, Кропивницком (Кировограде), Полтаве, Харькове, Днепре, Луганске, Ровно, Херсоне, Донецке, Луцке, Симферополе, Хмельницком, Житомире, Львове, Сумах, Черкассах, Запорожье, Николаеве, Тернополье, Чернигове, Ивано-Франковске, Одессе, Ужгороде, Черновцах и в любом другом городе. Возможно, еще похожий товар станем Вам интересен. Хотите приобрести Котеллик таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг 63 шт быстро? Не проблема, мы отправляем товары в этот же день или на следующий рабочий день после Вашего заказа. Всех благ и крепкого Вам здоровья!