Китруда концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл флакон 4 мл Цена
-
Страна:Ирландия
-
Форма выпуска:концентрат
-
Дозировка:25 мг/мл
Пембролизумаб - гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа.
Механизм действия
PD-1 - рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.
Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.
Фармакодинамика
В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 недели или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, независимо от применяемого режима дозирования, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.
Китруда концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл флакон 4 мл инструкция на украинскомФорма випускуконцентрат д/пригот. р-ну д/інф. 100 мг/4 мл: фл. 1 шт.
Опис
Концентрат для приготування розчину для інфузій у вигляді прозорого або опалесцентного розчину від безбарвного до світло-жовтого кольору.
| 1 мл | 1 фл. | |
| пембролізумаб | 25 мг | 100 мг |
Допоміжні речовини : L-гістидин – 1.2 мг, L-гістидину гідрохлориду моногідрат – 6.8 мг, полісорбат-80 – 0.8 мг, сахароза – 280 мг, вода д/і – до 4 мл.
4 мл - флакони безбарвного скла типу I (1) - пачки картонні з контролем першого розтину (стікери, що самоклеяться).
Коди АТХ
L01XC18 Pembrolizumab
Клініко-фармакологічні групи / Групова приналежність
Протипухлинний препарат. Моноклональні антитіла
Діюча речовина
пембролізумаб
Фармако-терапевтична група
Протипухлинний засіб - антитіла моноклональні
Умови зберігання
Препарат слід зберігати у недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі від 2° до 8°С. Чи не заморожувати. Чи не струшувати.
Термін придатності
Термін придатності – 2 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності.
Фармакологічна дія
Пембролізумаб - гуманізоване моноклональне антитіло, що селективно блокує взаємодію між PD-1 та його лігандами PD-L1 та PD-L2. Пембролізумаб є імуноглобуліном ізотипу IgG4 каппа з молекулярною масою близько 149 кДа.
Механізм дії
PD-1 – рецептор, що є імунною контрольною точкою, який обмежує активність Т-лімфоцитів у периферичних тканинах. Пухлинні клітини можуть використовувати сигнальний шлях PD-1 для пригнічення активного Т-клітинного імунологічного нагляду.
Пембролізумаб є високоафінним антитілом до PD-1 рецептора, при інгібуванні якого здійснюється подвійна блокада сигнального шляху PD-1, що включає ліганди PD-L1 і PD-L2 на пухлинних або антигенпрезентуючих клітинах. В результаті інгібування зв'язування PD-1 рецептора з його лігандами пембролізумаб реактивує пухлину-специфічні цитотоксичні Т-лімфоцити в мікрооточенні пухлини і, таким чином, реактивує протипухлинний імунітет.
Фармакодинаміка
У периферичній крові пацієнтів, які отримували пембролізумаб по 2 мг/кг кожні 3 тижні або по 10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, незалежно від режиму дозування, спостерігалося збільшення процентного вмісту активованих (тобто HLA-DR+) CD4+ та CD8+ Т-клітин без підвищення загальної кількості циркулюючих Т-лімфоцитів.
Показання
Меланома
для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною чи метастатичною меланомою; в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения у пациентов с меланомой с поражением лимфатических узлов.Немелкоклеточный рак легкого
в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и пеметрексед в качестве 1-й линии терапии у пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK); в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом в качестве 1-й линии терапии у пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого; в качестве монотерапии 1-й линии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с экспрессией PD-L1 ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK; в качестве монотерапии для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Китруда®.Мелкоклеточный рак легкого
для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим мелкоклеточным раком легкого (МЛР), которые ранее получали две или более линии терапии.Рак головы и шеи
в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и 5-фторурацил (5-ФУ) в качестве 1-й линии терапии у пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ); для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим ПРГШ с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ)
для лечения взрослых и детей с рефрактерной классической лимфомой Ходжкина или с рецидивом заболевания после трех и более линий предшествующей терапии.Уротелиальный рак
для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, у которых невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин, с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥10) по данным валидированного теста, а также у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии любыми препаратами платины, независимо от экспрессии PD-L1; для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины.Рак желудка
для лечения пациентов с рецидивирующей местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥1) по данным валидированного теста. У пациентов должно быть зарегистрировано прогрессирование заболевания на фоне или после проведения двух и более линий предшествующей терапии, включая химиотерапию фторпиримидинами и препаратами платины, а также, при необходимости, таргетную терапию анти-НЕR2/neu препаратами.Злокачественные новообразования с высоким уровнем микросателлитной нестабильности
для лечения пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H), включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR), которые ранее получали терапию.Гепатоцеллюлярный рак
для лечения пациентов с гепатоцеллюлярным раком (ГЦР), которые ранее получали анти-ангиогенную терапию ингибиторами тирозинкиназ (ИТК).Рак шейки матки
для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1) по данным валидированного теста при прогрессировании заболевания на фоне или после проведения химиотерапии.Почечно-клеточный рак
в комбинации с акситинибом в качестве 1-й линии терапии у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР).Рак эндометрия
в комбинации с ленватинибом для лечения пациентов с распространенным раком эндометрия (в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR)) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.Способ применения, курс и дозировка
Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей.
Отбор пациентов
В качестве монотерапии немелкоклеточного рака легкого, уротелиального рака, рака желудка или рака шейки матки
Пациентов для лечения препаратом Китруда® следует отбирать на основании наличия положительной экспрессии PD-L1:
при распространенном или метастатическом НМРЛ; при местнораспространенном или метастатическом уротелиальном раке у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин; при рецидивирующем местнораспространенном или метастатическом раке желудка. Если экспрессия PD-L1 не обнаружена в архивном образце ткани рака желудка, то следует, по возможности, получить биоптат опухоли для тестирования PD-L1; при рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки.Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов "PD-L1 IHC 22С3 pharmDX" или аналогичного набора.
Доза
Рекомендованная доза препарата Китруда® у взрослых пациентов составляет 200 мг, вводимые в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.
При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов. При введении препарата Китруда® как части комбинированной в/в химиотерапии препарат Китруда® следует вводить первым.
Для пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом, следует ознакомиться с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению. В случае совместного применения акситиниба с препаратом Китруда® увеличение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалами 6 или более недель.
Для пациентов с раком эндометрия, получающих лечение препаратом Китруда® в комбинации с ленватинибом, рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 20 мг перорально 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.
Лечение препаратом Китруда® проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.
Адъювантную терапию у пациентов с меланомой препаратом Китруда® проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности.
Временная или полная отмена лечения
Рекомендации по временной или полной отмене лечения препаратом Китруда® описаны далее (см. "Особые указания").
Таблица 1. Рекомендуемые изменения дозы (см. "Особые указания")
| Нежелательные реакции | Степень тяжести | Изменение дозы |
| Иммуноопосредованный пневмонит | Умеренная (2 степень) | Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* |
| Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) или рецидивирующая умеренная (2 степень) | Отменить лечение | |
| Иммуноопосредованный колит | Умеренная или тяжелая (2 или 3 степень) | Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* |
| Жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень) | Отменить лечение | |
| Иммуноопосредованный нефрит | Умеренная (2 степень) | Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* |
| Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) | Отменить лечение | |
| Иммуноопосредованные эндокринопатии | Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) | Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*. Для пациентов с тяжелой (3 степень) или жизнеугрожающей (4 степень) степенью эндокринопатий, которые улучшаются до 2 степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной гормонотерапии, можно рассмотреть возможность продолжения лечения препаратом Китруда® |
| Иммуноопосредованный гепатит/не ГЦК В случае увеличения активности ферментов печени у пациентов с ПКР, получающих комбинированную терапию, см. рекомендации по режиму дозирования после этой таблицы. | Увеличение активности ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1.5 до 3 раз выше ВГН) | Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* |
| Увеличение активности ACT или АЛТ (выше ВГН >5 раз) или концентрации ОБ (выше ВГН >3 раз) | Отменить лечение | |
| У пациентов с метастазами в печени, начавших лечение с умеренной степенью (2 степень) повышения ACT или АЛТ, если повышение ACT или АЛТ ≥ 50% относительно исходных значений удерживается ≥1 недели | Отменить лечение | |
| Иммуноопосредованный гепатит/ГЦК | Исходная активность ACT или АЛТ выше ВГН <2 раз и увеличение активности до значения выше ВГН ≥5 раз; исходная активность ACT или АЛТ выше ВГН ≥2 раз и увеличение активности до значения >3 раз от исходного; или активность ACT или АЛТ >500 Ед/л независимо от исходных значений. Исходная концентрация ОБ <1.5 мг/дл и увеличение концентрации до >2 мг/дл; или исходная концентрация ОБ ≥1.5 мг/дл и увеличение до значения ≥ 2 раз от исходного; или концентрация ОБ >3 мг/дл независимо от исходного значения | Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* |
| Активность АЛТ выше ВГН > 20 раз; ≥ 9 баллов по шкале Чайлд-Пью; гастроинтестинальное кровотечение, указывающее на портальную гипертензию; асцит; или энцефалопатия | Отменить лечение | |
| Иммуноопосредованные кожные реакции или синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) | Тяжелые кожные реакции (3 степень) или подозрение на ССД или ТЭН | Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* |
| Тяжелые кожные реакции (4 степень) или подтвержденный ССД или ТЭН | Отменить лечение | |
| Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции | В зависимости от тяжести и типа реакции (2 или 3 степень) | Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* |
| Тяжелый или жизнеугрожающий (3 или 4 степень) миокардит, энцефалит или синдром Гийена-Барре | Отменить лечение | |
| Жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень) | Отменить лечение | |
| Инфузионные реакции | Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) | Отменить лечение |
Примечание: оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTGAE, издание 4).
* При невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤10 мг преднизона или аналога в сутки в течение 12 недель, или если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0-1 степени тяжести в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Китруда®, то лечение препаратом Китруда® должно быть отменено.
У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4 степени следует временно отменить лечение препаратом Китруда® до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести.
У пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом:
• Если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥ 3 раз, но ниже ВГН <10 раз без концентрации ОБ выше ВГН ≥ 2 раз, временно отменить лечение и препаратом Китруда®, и акситинибом до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению акситиниба.
• Если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥ 10 раз или выше ВГН > 3 раз с концентрацией ОБ выше ВГН ≥ 2 раз, отменить лечение и препаратом Китруда®, и акситинибом и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами.
Для управления нежелательными реакциями при применении препарата Китруда® в комбинации с ленватинибом рекомендуется по необходимости прервать прием одного или обоих лекарственных препаратов или снизить дозу ленватиниба. Следует ознакомиться с рекомендациями по управлению нежелательными реакциями ленватиниба в инструкции по медицинскому применению ленватиниба.
Особые группы пациентов
He сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда® у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.
Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда® у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени не изучалось.
Рекомендованная доза препарата Китруда® для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.
Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Китруда® у пациентов с меланомой глаза.
Рекомендованная доза препарата Китруда® для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.
Способ применения
Препарат Китруда® следует вводить в/в в виде инфузии в течение 30 мин.
Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузий
Приготовление и введение
Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.
Необходимо довести температуру флакона с препаратом Китруда® до комнатной температуры.
Флакон с препаратом, до разведения, может находиться вне холодильника (при температуре не более 25°С) в течение 24 ч.
Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Китруда® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом использовать нельзя.
Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Китруда® и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0.9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешивать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.
Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.
Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае если разведенный раствор не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 6 ч. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 96 ч. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.
Разведенный раствор может содержать полупрозрачные или белые белковые частицы.
Инфузионный раствор вводят в/в в течение 30 мин через систему для в/в введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0.2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого к инфузионной системе.
Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Китруда®.
Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.
Передозировка
Информация о передозировке препарата Китруда® отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата Китруда® не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.
В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.
Лікарська взаємодія
Спеціальних досліджень фармакокінетичної взаємодії Кітруди ® з іншими лікарськими засобами не проводилося. Оскільки пембролізумаб виводиться з кровообігу за рахунок катаболізму, не слід очікувати на метаболічну лікарську взаємодію.
Слід уникати застосування системних кортикостероїдів або імуносупресантів до початку терапії препаратом Кітруда® , враховуючи їх можливий вплив на фармакодинамічну активність та ефективність препарату Кітруда® . Проте системні кортикостероїди або інші імуносупресанти можна використовувати після початку лікування пембролізумабом для терапії імуноопосередкованих небажаних реакцій (див. розділ "Особливі вказівки"). При лікуванні Кітрудом у комбінації з хіміотерапією можна використовувати кортикостероїди як премедикацію для профілактики блювоти та/або полегшення небажаних реакцій, пов'язаних з хіміотерапією.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Вагітність
Дані щодо застосування пембролізумабу у вагітних жінок відсутні. Спеціальні дослідження з вивчення впливу пембролізумабу на репродуктивну функцію у тварин не проводилися, проте, на моделях вагітності у мишей було показано, що блокада сигнальної системи PD-L1 призводить до зниження толерантності матері до плода та підвищення загрози загибелі плода. Ці результати вказують на можливий ризик (на підставі механізму дії) негативного впливу на плід, включаючи підвищення частоти викиднів або мертвонароджень, при застосуванні пембролізумабу під час вагітності. Людський імуноглобулін G4 (IgG4) проходить крізь плацентарний бар'єр, а т.к. Пембролізумаб є IgG4, потенційно він може передаватися через плаценту від матері до плоду, що розвивається.Жінки дітородного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування пембролізумабом та протягом не менше 4 місяців після останньої інфузії пембролізумабу.
Період грудного вигодовування
Немає даних про виділення пембролізумабу з грудним молоком. Пембролізумаб протипоказаний у період грудного вигодовування.
Вплив на фертильність
Клінічні дані про можливий вплив пембролізумабу на репродуктивну функцію відсутні. Незважаючи на те, що окремі дослідження токсичної дії пембролізумабу на репродуктивну функцію та внутрішньоутробний розвиток не проводилися, при дослідженні токсичності повторних доз у мавп у терміни 1 та 6 місяців не було виявлено помітного впливу на репродуктивні органи самців та самок.
Побічна дія
Короткий огляд профілю безпеки
Застосування Кітруди ® найчастіше пов’язане з розвитком імуноопосередкованих побічних реакцій. Більшість із них, включаючи тяжкі реакції, зникали після початку відповідної терапії або після припинення застосування Кітруди ® (див. нижче «Опис деяких побічних реакцій»).
Безпека пембролізумабу при застосуванні як монотерапія вивчалася в клінічних дослідженнях у 5884 пацієнтів з поширеною меланомою, меланомою 3-ї стадії після хірургічного лікування (ад'ювантна терапія), НМРЛ, кЛХ, уротеліальним раком або рак голови та шиї кг кожні 3 тижні, 200 мг кожні 3 тижні або 10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні). На підставі всіх зареєстрованих небажаних лікарських реакцій далі та в таблиці 2 наведена частота незалежно від оцінки дослідником причинно-наслідкового зв'язку. У цій популяції пацієнтів медіана часу спостереження склала 7.3 місяці (діапазон від 1 до 31 місяця), і найчастішими небажаними реакціями при застосуванні пембролізумабу були втома (32%), нудота (20%) та діарея (20%).Більшість повідомлених небажаних реакцій при застосуванні як монотерапія були 1 або 2 ступеня тяжкості. Найбільш серйозними небажаними реакціями були імуноопосередковані небажані реакції та важкі інфузійні реакції (див. "Особливі вказівки").
Безпека пембролізумабу при застосуванні в комбінації з хіміотерапією вивчалася у клінічних дослідженнях у 1067 пацієнтів з НМРЛ або ПРГШ у режимах дозування 200 мг, 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні три тижні. На підставі всіх зареєстрованих небажаних лікарських реакцій далі та в таблиці 2 наведена частота незалежно від оцінки дослідником причинно-наслідкового зв'язку. У цій популяції пацієнтів найчастішими небажаними реакціями були анемія (50%), нудота (50%), втома (37%), запор (35%), діарея (30%), нейтропенія (30%), зниження апетиту (28%) ) та блювання (25%). Частота виникнення небажаних реакцій 3-5 ступеня тяжкості у пацієнтів з НМРЛ склала 67% при застосуванні пембролізумабу у комбінації з хіміотерапією та 66% при застосуванні лише хіміотерапії,у пацієнтів з ПРГШ склала 85% при застосуванні пембролізумабу у комбінації з хіміотерапією та 84% при застосуванні хіміотерапії у комбінації з цетуксимабом.
Безпека пембролізумабу при застосуванні в комбінації з аксітинібом вивчалася у клінічному дослідженні у 429 пацієнтів з поширеним ПКР у режимі дозування 200 мг пембролізумабу кожні три тижні та 5 мг аксітинібу 2 рази на добу. У цій популяції пацієнтів найчастішими небажаними реакціями були діарея (54%), підвищення артеріального тиску (45%), втома (38%), гіпотиреоз (35%), зниження апетиту (30%), синдром долонно-підошовної еритродизестезії (28%). , нудота (28%), підвищення активності АЛТ (27%), підвищення активності ACT (26%), дисфонія (25%), кашель (21%) та запор (21%). Частота виникнення небажаних реакцій 3-5 ступеня тяжкості склала 76% при застосуванні пембролізумабу в комбінації з аксітінібом та 71% при монотерапії сунітінібом.
Безпека пембролізумабу при застосуванні в комбінації з ленватинібом вивчалася у 94 пацієнтів з раком ендометрію в режимі дозування пембролізумаб 200 мг кожні три тижні та ленватиніб 20 мг перорально 1 раз на добу до розвитку ознак неприйнятної токсичності або прогресування захворювання. У цій популяції пацієнтів найчастішими небажаними явищами були підвищення артеріального тиску (64%), діарея (63%), втома (54%), зниження апетиту (51%), гіпотиреоз (49%), нудота (48%), блювання (39) %), стоматит (36%), зниження маси тіла (36%), артралгія (33%), головний біль (33%), запор (32%), дисфонія (29%), інфекція сечовивідних шляхів (29%), біль у животі (27%), гіпомагніємія (27%), синдром долонно-підошовної еритродизестезії (26%), задишка (25%), кашель (21%), міалгія (21%) та біль у спині (20%).Серед зазначених найчастіших зареєстрованих небажаних явищ, що розвинулися більш ніж у 2% пацієнтів, були відзначені такі небажані явища 3-4 ступеня тяжкості: підвищення АТ, втома, біль у животі, нудота, діарея, інфекція сечовивідних шляхів, зниження маси тіла, гіпомагнієм, синдром долонно-підошовної еритродизестезії та задишка.
Табличний перелік небажаних реакцій
Небажані реакції, що спостерігалися у клінічних дослідженнях пембролізумабу при застосуванні як монотерапія, або у комбінації з хіміотерапією, або з іншими протипухлинними препаратами або повідомлені в рамках постреєстраційного використання препарату Кітруда ®, перераховані в таблиці 2. Небажані реакції, що виникають при застосуванні тільки пембролізумабу або тільки хіміотерапії, можуть виникати при їхньому спільному застосуванні, навіть якщо в клінічних дослідженнях комбінованої терапії про дані реакції не повідомлялося. Ці реакції представлені за системно-органними класами та частотою. Частоти вказані за такими категоріями: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); невідомо (частота може бути оцінена виходячи з наявних даних). У кожній частотній групі небажані реакції розташовані в порядку зменшення серйозності.
Таблиця 2. Небажані реакції у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Кітруда ® *
| Монотерапія | У комбінації із хіміотерапією | У комбінації з аксітінібом | |
| Інфекційні та паразитарні захворювання | |||
| Часто | пневмонія | пневмонія | пневмонія |
| З боку крові та лімфатичної системи | |||
| Дуже часто | анемія | анемія нейтропенія тромбоцитопенія | |
| Часто | тромбоцитопенія лімфопенія | фебрильна нейтропенія лейкопенія лімфопенія | анемія нейтропенія лейкопенія тромбоцитопенія |
| Не часто | нейтропенія лейкопенія еозинофілія | лімфопенія еозинофілія | |
| Рідко | імунна тромбоцитопенічна пурпура гемолітична анемія істинна еритроцитарна аплазія гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз | еозинофілія | |
| З боку імунної системи | |||
| Часто | інфузійна реакція a | інфузійна реакція a | інфузійна реакція a |
| Не часто | саркоїдоз | ||
| Невідомо | відторгнення трансплантату солідного органу | ||
| З боку ендокринної системи | |||
| Дуже часто | гіпотиреоз b | гіпертиреоз гіпотиреоз b | |
| Часто | гіпертиреоз | гіпотиреоз гіпертиреоз | гіпофізит d тиреоїдит e недостатність функції надниркових залоз c |
| Не часто | недостатність функції надниркових залоз c гіпофізит d тиреоїдит e | гіпофізит d тиреоїдит e недостатність функції надниркових залоз c | |
| З боку обміну речовин | |||
| Дуже часто | зниження апетиту | гіпокаліємія зниження апетиту | зниження апетиту |
| Часто | гіпонатріємія, гіпокаліємія, гіпокальціємія | гіпонатріємія, гіпокаліємія, гіпокальціємія | гіпонатріємія, гіпокаліємія, гіпокальціємія |
| Не часто | цукровий діабет 1 типу f | цукровий діабет 1 типу | цукровий діабет 1 типу f |
| Порушення психіки | |||
| Часто | безсоння | безсоння | безсоння |
| З боку нервової системи | |||
| Дуже часто | головний біль | запаморочення головний біль периферична невропатія дисгевзія | головний біль дисгевзія |
| Часто | запаморочення периферична невропатія млявість дисгевзія | млявість | запаморочення млявість периферична невропатія |
| Не часто | епілепсія | епілепсія | міастенічний синдром h |
| Рідко | синдром Гійєна-Барре g міастенічний синдром h менінгіт (асептичний) i енцефаліт | ||
| З боку органу зору | |||
| Часто | сухість очей | сухість очей | сухість очей |
| Не часто | увеїт j | увеїт j | |
| Рідко | синдром Фогта-Коянагі-Харда | ||
| З боку серця | |||
| Часто | порушення серцевого ритму + (включаючи фібриляцію передсердь) | порушення серцевого ритму + (включаючи фібриляцію передсердь), | порушення серцевого ритму + (включаючи фібриляцію передсердь) |
| Не часто | перикардіальний випіт перикардит | перикардіальний випіт, | міокардит k |
| Рідко | міокардит k | міокрадит k перикардит | |
| З боку судин | |||
| Дуже часто | підвищення АТ | ||
| Часто | підвищення АТ | підвищення АТ | |
| З боку дихальної системи | |||
| Дуже часто | задишка кашель | задишка кашель | задишка кашель дисфонія |
| Часто | пневмоніт l | пневмоніт l | пневмоніт l |
| З боку шлунково-кишкового тракту | |||
| Дуже часто | діарея біль у животі m нудота блювота запор | діарея нудота блювота запор біль у животі m | діарея біль у животі m нудота блювота запор |
| Часто | коліт n сухість у роті | коліт n сухість у роті | коліт n сухість у роті |
| Не часто | панкреатит o | панкреатит o | панкреатит o |
| Рідко | перфорація тонкого кишечника | ||
| З боку печінки та жовчовивідних шляхів | |||
| Часто | гепатит p | ||
| Не часто | гепатит p | гепатит p | |
| З боку шкіри та підшкірних тканин | |||
| Дуже часто | висип q свербіння r | висип q алопеція свербіж r | синдром долонно-підошовної еритродизестезії висип q свербіння r |
| Часто | тяжкі шкірні реакції s , еритема, сухість шкіри вітіліго t , екзема алопеція акнеіформний дерматит | важкі шкірні реакції s еритема сухість шкіри | важкі шкірні реакції s , акнеіформний дерматит дерматит сухість шкіри алопеція екзема еритема |
| Не часто | ліхеноїдний кератоз u , псоріаз дерматит папула зміни кольору волосся | псоріаз акнеформний дерматит дерматит вітіліго т екзема зміна кольору волосся ліхеноїдний кератоз папула | зміни кольору волосся, ліхеноїдний кератоз, папула, псоріаз, вітіліго t |
| Рідко | токсичний епідермальний некроліз синдром Стівенса-Джонсона вузлувата еритема | ||
| З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини | |||
| Дуже часто | скелетно-м'язовий біль v артралгія | скелетно-м'язовий біль v артралгія | скелетно-м'язовий біль v артралгія біль у кінцівці |
| Часто | біль у кінцівці міозит w , артрит x | міозит w біль у кінцівці артрит x | міозит w артрит x теносиновіт y |
| Не часто | теносиновіт y | теносиновіт y | |
| З боку сечовидільної системи | |||
| Часто | нефрит z гостре пошкодження нирок | гостре пошкодження бруньок нефрит z | |
| Не часто | нефрит w | ||
| Загальні розлади та порушення у місці введення | |||
| Дуже часто | втома астенія набряк aa підвищення температури тіла | втома астенія підвищення температури тіла набряк aa | втома астенія підвищення температури тіла |
| Часто | грипоподібне захворювання озноб | озноб грипоподібне захворювання | набряк aa грипоподібний стан, озноб |
| Лабораторні та інструментальні дані | |||
| Дуже часто | підвищення активності АЛТ підвищення концентрації креатиніну в крові | підвищення активності АЛТ підвищення активності ACT підвищення концентрації креатиніну в крові | |
| Часто | підвищення активності АЛТ підвищення активності ACT гіперкальціємія підвищення активності ЛФ у крові підвищення концентрації білірубіну в крові підвищення концентрації креатиніну в крові | гіперкальціємія підвищення активності АЛТ підвищення активності ACT, підвищення активності ЛФ у крові | підвищення активності ЛФ у крові; гіперкальціємія; підвищення концентрації білірубіну в крові. |
| Не часто | підвищення активності амілази | підвищення концентрації білірубіну в крові; підвищення активності амілази. | підвищення активності амілази |
* Частота небажаних реакцій, перелічених у таблиці 2, може бути пов'язана не тільки із застосуванням пембролізумабу як монотерапія, але й з основним захворюванням або з іншими лікарськими препаратами, що використовуються в комбінованій терапії.
+ На підставі стандартних запитів до бази даних небажаних реакцій, що включають брадіаритмії та тахіаритмії.
Наступні терміни є групою взаємопов'язаних подій, які описують медичний стан, а не одну подію:
a інфузійні реакції (гіперчутливість до лікарського препарату, анафілактична реакція, анафілактоїдна реакція, гіперчутливість та синдром вивільнення цитокінів);
b гіпотиреоз (мікседема);
c недостатність функції надниркових залоз (первинна недостатність кори надниркових залоз, гостра недостатність кори надниркових залоз, вторинна недостатність кори надниркових залоз);
d гіпофізит (гіпопітуітаризм);
e тиреоїдит (аутоімунний тиреоїдит та захворювання щитовидної залози);
f цукровий діабет 1 типу (діабетичний кетоацидоз);
g синдром Гійєна-Барре (аксональна невропатія та демієлінізуюча поліневропатія);
h міастенічний синдром (міастенія гравіс, включаючи загострення);
i менінгіт асептичний (менінгіт, менінгіт неінфекційний);
j увеїт (запалення райдужної оболонки ока та іридоцикліт);
k міокардит (аутоімунний міокардит);
l пневмоніт (інтерстиціальне захворювання легень);
m біль у животі (дискомфорт у животі, біль у верхній частині живота, біль у нижній частині живота);
n коліт (коліт мікроскопічний, ентероколіт, геморагічний ентероколіт та аутоімунний коліт);
o панкреатит (аутоімунний панкреатит та гострий панкреатит);
р гепатит (аутоімунний гепатит, імуноопосередкований гепатит та лікарське пошкодження печінки);
q висип (еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макульозний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, свербіжний висип, везикулярний висип і висип на статевих органах;
r свербіж (кропивниця, папульозна кропив'янка, генералізований свербіж і свербіж статевих органів);
s тяжкі шкірні реакції (бульозний дерматит, ексфоліативний дерматит, багатоформна еритема, ексфоліативний висип, пемфігус, некроз шкіри, токсикодермія та будь-яке з наступних явищ ≥3 ступеня тяжкості: гострий фебрильний нейтрофільний дероз, пемфігоїд, свербіж, генералізований свербіж, висип, еритематозний висип, генералізований висип, макуло-папульозний висип, сверблячий висип, пустульозний висип і пошкодження шкіри);
t вітіліго (депігментація шкіри, гіпопігментація шкіри та гіпопігментація повік);
u ліхеноїдний кератоз (червоний плоский лишай та склероатрофічний лишай);
v скелетно-м'язовий біль (скелетно-м'язовий дискомфорт, біль у спині, скелетно-м'язова скутість, скелетно-м'язовий біль у грудній клітці та кривошия);
w міозит (міалгія, міопатія, поліміалгія ревматична та рабдоміоліз);
x артрит (набряк суглобів, поліартрит та суглобовий випіт);
y теносиновіт (тендиніт, синовіт і біль у сухожиллях);
z нефрит (аутоімунний нефрит, тубулоінтерстиціальний нефрит та ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність або гостре пошкодження нирок з ознаками нефриту, нефротичний синдром);
aa набряк (набряк периферичний, генералізований набряк, гіперволемія, затримка рідини, набряк повік і набряк губ, набряк особи, локалізований набряк та періорбітальний набряк).
Опис деяких небажаних реакцій
Дані для наступних імуноопосередкованих небажаних реакцій засновані на інформації у пацієнтів, які отримували пембролізумаб у клінічних дослідженнях у чотирьох режимах дозування (2 мг/кг кожні 3 тижні, 10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні або 200 мг кожні 3 тижні). Рекомендації щодо ведення пацієнтів із зазначеними небажаними реакціями описані у розділі "Особливі вказівки".
Імуноопосередковані небажані реакції
Імуноопосередкований пневмоніт
У 253 (4.3%) пацієнтів, які отримали пембролізумаб, розвинувся пневмоніт, у т.ч. 2, 3, 4 або 5 ступеня тяжкості у 108 (1.8%), 69 (1.2%), 9 (0.2%), 13 (0.2%) та 9 (0.2%) пацієнтів відповідно. Медіана часу на початок розвитку пневмоніту склала 3.3 місяці (діапазон від 2 днів до 26.8 місяця). Медіана тривалості становила 1.9 місяця (діапазон від 1 до 25.3+ місяця). Пневмоніт розвивався найчастіше у пацієнтів, яким проводили променеву терапію органів грудної клітки в анамнезі (8.1%), ніж у пацієнтів, яким раніше не проводили променеву терапію органів грудної клітки (3.4%). Припинення терапії пембролізумабом у зв'язку з пневмонітом знадобилося у 98 (1.7%) пацієнтів. Пневмоніт дозволився у 138 пацієнтів, у 2 випадках спостерігалися ускладнення.
У пацієнтів з НМРЛ розвинувся пневмоніт у 107 (4.9%) випадках, зокрема. 2, 3, 4 або 5 ступеня тяжкості у 39 (1.8%), 30 (1.4%), 10 (0.5%) та 9 (0.4%) пацієнтів відповідно. у 8.1% випадків.
Імуноопосередкований коліт
У 107 (1.8%) пацієнтів, які отримали пембролізумаб, розвинувся коліт, у т.ч. 2, 3 або 4 ступеня тяжкості у 31 (0.5%), 62 (1.1%) та 3 (<0.1%) пацієнтів відповідно. Медіана часу на початок розвитку коліту становила 4.3 місяці (діапазон від 7 днів до 24.3 місяці). Медіана тривалості становила 0.9 місяці (діапазон від 1 до 8.7+ місяця). Припинення терапії пембролізумабом у зв'язку з колітом знадобилося у 29 (0.5%) пацієнтів. Коліт дозволився у 84 пацієнтів, у 2 випадках спостерігалися ускладнення.
Імуноопосередкований гепатит
У 50 (0.8%) пацієнтів, які отримали пембролізумаб, розвинувся гепатит, у т.ч. 2, 3 або 4 ступеня тяжкості у 8 (0.1%), 31 (0.5%) та 8 (0.1%) пацієнтів відповідно. Медіана часу на початок розвитку гепатиту становила 3.6 місяці (діапазон від 8 днів до 21.4 місяці). Медіана тривалості становила 1.1 місяця (діапазон від 1 до 20.9+ місяця). Припинення терапії пембролізумабом у зв'язку з гепатитом знадобилося у 19 (0,3%) пацієнтів. Гепатит вирішився у 36 пацієнтів.
Імуноопосередкований нефрит
У 22 (0.4%) пацієнтів, які отримали пембролізумаб як монотерапію, розвинувся нефрит, в т.ч. 2, 3 або 4 ступеня тяжкості у 5 (0.1%), 14 (0.2%) та 1 (<0.1%) пацієнтів відповідно. Медіана часу на початок розвитку нефриту становила 5.0 місяці (діапазон від 12 днів до 21.4 місяці). Медіана тривалості становила 2.6 місяці (діапазон від 6 днів до 12.0 місяця). Припинення терапії пембролізумабом у зв'язку з нефритом знадобилося у 10 (0.2%) пацієнтів. Нефрит вирішився у 13 пацієнтів, у трьох випадках спостерігалися ускладнення. У пацієнтів з неплоскоклеточным НМРЛ, які отримали терапію пембролізумабом в комбінації з хіміотерапією, що включає пеметрексед і препарат платини (n=488), частота розвитку нефриту склала 1.4% (всі ступеня тяжкості) з частотою 0.8% для 3 ступеня 4 і 4 . тяжкості.
Імуноопосередковані ендокринопатії
У 46 (0.8%) пацієнтів, які отримали пембролізумаб, розвинулася недостатність функції надниркових залоз, у т.ч. 2, 3 або 4 ступеня тяжкості у 19 (0.3%), 20 (0.3%) та 3 (0.1%) пацієнтів відповідно. Медіана часу до початку недостатності функції надниркових залоз склала 5.4 місяці (діапазон від 1 дня до 17.7 місяця). Медіана тривалості була досягнута (діапазон від 3 днів до 26.2+ місяця). Припинення терапії пембролізумабом у зв'язку з недостатністю функції надниркових залоз потрібно у 4 (0.1%) пацієнтів. Недостатність функції надниркових залоз вирішилася у 16 пацієнтів, у 4 випадках спостерігалися ускладнення.
У 36 (0.6%) пацієнта, який отримав пембролізумаб, розвинувся гіпофізит, у т.ч. 2, 3 або 4 ступеня тяжкості у 13 (0.2%), 19 (0.3%) та 1 (<0.1%) пацієнтів відповідно. Медіана часу на початок розвитку гіпофізиту склала 5.9 місяці (діапазон від 1 дня до 17.7 місяця). Медіана тривалості становила 3.3 місяці (діапазон від 3 днів до 18.1+ місяця). Припинення терапії пембролізумабом у зв'язку з гіпофізитом знадобилося у 8 (0.1%) пацієнтів. Гіпофізит розв'язав у 17 пацієнтів, у 8 випадках спостерігалися ускладнення.
У 244 (4.1%) пацієнтів, які отримали пембролізумаб, розвинувся гіпертиреоз, у т.ч. 2 або 3 ступеня тяжкості у 64 (1.1%) та 7 (0.1%) пацієнтів відповідно. Медіана часу на початок розвитку гіпертиреозу становила 1.4 місяці (діапазон від 1 дня до 22.5 місяця). Медіана тривалості становила 1.8 місяця (діапазон від 4 днів до 29.2+ місяця). Припинення терапії пембролізумабом через гіпертиреоз потребувало у 3 (<0.1%) пацієнтів. Гіпертиреоз вирішився у 191 (78,3%) пацієнтів, у 5 випадках спостерігалися ускладнення.
У 645 (11.0%) пацієнтів, які отримали пембролізумаб, розвинувся гіпотиреоз, у т.ч. 2 або 3 ступеня тяжкості у 475 (8.1%) та 8 (0.1%) пацієнтів відповідно. Медіана часу на початок розвитку гіпотиреозу становила 3.5 місяці (діапазон від 1 дня до 19.6 місяця). Медіана тривалості була досягнута (діапазон від 2 днів до 32.6+ місяця). Припинення терапії пембролізумабом у зв'язку з гіпотиреозом знадобилося у 2 пацієнтів (<0.1%). Гіпотиреоз вирішився у 153 (23.7%) пацієнтів, у 10 випадках спостерігались ускладнення. У пацієнтів з кЛХ (n=241) частота розвитку гіпотиреозу склала 14.1% (всі ступеня тяжкості) із частотою 0.4% для 3 ступеня тяжкості. У пацієнтів з ПРГШ (n=909), які отримали пембролізумаб як монотерапію, частота розвитку гіпотиреозу склала 16.1% (всі ступені тяжкості) з частотою 0.3% для 3 ступеня тяжкості.У пацієнтів з ПРГШ (п=276), які отримали пембролізумаб у комбінації з хіміотерапією, що включала препарат платини та 5-ФУ, частота розвитку гіпотиреозу склала 15.2%, усі випадки були 1 або 2 ступеня тяжкості.
Імуноопосередковані шкірні небажані реакції
У 89 (1.5%) пацієнтів, які отримали пембролізумаб, розвинулися імуноопосередковані важкі шкірні реакції, у т.ч. 2, 3 або 5 ступеня тяжкості у 10 (0.2%), 65 (1.1%) та 1 (<0.1%) пацієнтів відповідно. Медіана часу на початок розвитку важких шкірних реакцій становила 3.3 місяці (діапазон від 3 днів до 19.4 місяці). Медіана тривалості склала 1.6 місяця (діапазон від 1 до 27.3 місяця). Припинення терапії пембролізумабом у зв'язку з тяжкими шкірними реакціями знадобилося у 9 (0.2%) пацієнтів. Тяжкі шкірні реакції вирішилися у 64 пацієнтів.
Спостерігалися рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу, деякі з них з летальним кінцем (див. розділ "Режим дозування" та "Особливі вказівки").
Інші злоякісні пухлини
Монотерапія
Небажані явища у пацієнтів з МРЛ, раком шлунка, злоякісними новоутвореннями з високим рівнем мікросателітної нестабільності, ГЛР або раком шийки матки, як правило, були подібні до таких у пацієнтів з меланомою або НМРЛ.
Ускладнення алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин при КЛХ
З 23 пацієнтів з кЛХ, яким була виконана алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин після лікування препаратом Кітруда ® , у 6 пацієнтів (26%) розвинулася реакція "трансплантат проти господаря", в одному випадку з летальним кінцем, та у 2 пацієнтів (9%) розвинувся важкий облітеруючий ендофлебіт печінкових вен після кондиціювання зі зниженою інтенсивністю, в одному випадку з летальним кінцем. У 23 пацієнтів медіана тривалість періоду спостереження після алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин склала 5.1 місяці (діапазон: 0-26.2 місяці).
Комбінована терапія
Небажані явища у раніше нелікованих пацієнтів з НМРЛ, які отримували пембролізумаб у комбінації з карбоплатином і паклітакселом або альбумін-стабілізованим нанодисперсним паклітакселом у дослідженні KEYNOTE-407, як правило, були подібні з такими у пацієнтів у дослідженні 8 ) та артралгії (21%).
У пацієнтів з ПРГШ, які отримували препарат Кітруда ® у комбінації з хіміотерапією (препарат платини та 5-ФУ), наступні небажані реакції були більш важким ступенем (3-4 ступінь) і розвивалися частіше (різниця ≥2%) порівняно з цетуксимабом у комбінації з хіміотерапією (препарат платини та 5-ФУ): втома (7% у порівнянні з 4,9%), запалення слизової оболонки (10% у порівнянні з 5%) та стоматит (8% у порівнянні з 3.5%).
Підвищення активності ферментів печінки при терапії пембролізумабом у комбінації з аксітинібом при ПКР
У клінічному дослідженні у раніше нелікованих пацієнтів з ПКР, які отримували пембролізумаб у комбінації з аксітінібом, спостерігалася більш висока, ніж очікувана, частота підвищення активності АЛТ (20%) та підвищення активності ACT (13%) 3 та 4 ступеня тяжкості. Медіана часу на початок підвищення активності АЛТ становила 2.3 місяці (діапазон від 7 днів до 19.8 місяця). У пацієнтів з підвищенням активності АЛТ вище ВГН ≥3 разів (2-4 ступінь тяжкості, n= 116) у 94% випадків небажана реакція зменшилася до 0-1 ступеня тяжкості. 59% пацієнтів із підвищеною активністю АЛТ отримували системні кортикостероїди. У разі вирішення 92 пацієнтам (84%) була повторно призначена монотерапія пембролізумабом (3%) або аксітінібом (31%) або комбінована терапія (50%). Серед цих пацієнтів у 55% не спостерігалося повторного підвищення активності АЛТ вище за ВГН > 3 рази,у всіх пацієнтів з повторним підвищенням активності АЛТ вище ВГН > 3 разів настав дозвіл. Явищ з боку печінки 5 ступеня тяжкості не зареєстровано.
Відхилення лабораторних показників
Серед пацієнтів, які отримували пембролізумаб як монотерапію, відсоток пацієнтів, у яких спостерігалося відхилення лабораторних показників від вихідних значень до 3 або 4 ступеня тяжкості, становив зниження кількості лімфоцитів 10.9%, зниження концентрації натрію 8.2%, зниження концентрації гемоглобіну 6. фосфатів 5.2%, збільшення концентрації глюкози 4.8%, підвищення активності ACT 2.8%, підвищення активності ЛФ 2.7%, підвищення активності АЛТ 2.7%, зниження концентрації калію 2.2%, підвищення концентрації кальцію 1.8%, зниження кількості нейтрофілів 1,8%, підвищення концентрації калію 1.8%, підвищення концентрації білірубіну 1.7%, зниження кількості тромбоцитів 1.7%, зниження концентрації альбуміну 1.6%, зниження концентрації кальцію 1.5%, підвищення концентрації креатиніну 1.3%, зниження кількості лейкоцитів 0.8%,підвищення концентрації магнію 0.7%; зниження концентрації глюкози 0.6%; зниження концентрації магнію 0.2%; підвищення концентрації натрію 0.2%.
Серед пацієнтів, які отримували пембролізумаб у комбінації з хіміотерапією, частка пацієнтів, у яких спостерігалося відхилення лабораторних показників від вихідних значень до 3 або 4 ступеня тяжкості, становив зниження кількості нейтрофілів 26.7%, зниження кількості лімфоцитів 23.9%, зниження концентрації. числа лейкоцитів 17.9%, зниження числа тромбоцитів 12.2%, зниження концентрації натрію 10.2%, зниження концентрації фосфатів 8.9%, підвищення концентрації глюкози 7.4%, зниження концентрації калію 6.5%, підвищення концентрації креатиніну 3.3%, актив. 3.1%, зниження концентрації кальцію 3.1%, підвищення концентрації калію 3.0%, зниження концентрації альбуміну 2.9%, підвищення концентрації кальцію 2.3%, підвищення активності ЛФ 1.2%, зниження концентрації глюкози 0.8%,підвищення концентрації білірубіну 0.7%, підвищення концентрації натрію 0.3%.
Серед пацієнтів, які отримували пембролізумаб у комбінації з аксітинібом, частка пацієнтів, у яких спостерігалося відхилення лабораторних показників від вихідних значень до 3 або 4 ступеня тяжкості, становило підвищення активності АЛТ 20.1%, підвищення активності АСТ 13.2%, зниження числа лімфоцитів. концентрації глюкози 8.9%, зниження концентрації натрію 7.8%, зниження концентрації фосфатів 6.4%, підвищення концентрації калію 6.2%, підвищення концентрації креатиніну 4.3%, зниження концентрації калію 3.6%, підвищення концентрації білірубіну 2.1%, зниження концентрації гемоглобіну. 1.7%, підвищення МНО 1.5%, зниження кількості лейкоцитів 1.4%, зниження кількості тромбоцитів 1.4%, подовження АЧТВ 1.2%, зниження кількості нейтрофілів 1.2%, підвищення концентрації натрію 1.2%, зниження концентрації кальцію 0.7%,зниження концентрації альбуміну 0.5%; зниження концентрації глюкози 0.2%.
Імуногенність
У 36 (1.8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получивших лечение препаратом Китруда ® в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг каждые три недели, 200 мг каждые три недели или 10 мг/кг каждые две или три недели, результаты тестирования на антитела до пембролізумабу були позитивними, серед них 9 (0.4%) пацієнтів мали нейтралізуючі антитіла проти пембролізумабу. Ознак зміни фармакокінетичного профілю або профілю безпеки після появи зв'язуючих або нейтралізуючих антитіл проти пембролізумабу не спостерігалося.
Діти
Безпека пембролізумабу при застосуванні як монотерапія в режимі дозування 2 мг/кг кожні 3 тижні оцінювалася у дослідженні I/II фази KEYNOTE-051 у 154 пацієнтів дитячого віку з поширеною меланомою, лімфомою або поширеними, рецидивуючими або репозитивними L1. Профіль безпеки у пацієнтів дитячого віку був подібним до дорослих пацієнтів, які отримали пембролізумаб. Найчастішими небажаними реакціями (повідомленими з частотою не менше 20% у пацієнтів дитячого віку) були підвищення температури тіла (31%), блювання (26%), біль голови (22%), біль у животі (21%), анемія (21) %) та запор (20%). Більшість повідомлених небажаних реакцій при застосуванні як монотерапія були 1 або 2 ступеня тяжкості. У 69 (44.8%) пацієнтів була одна або більше небажаних реакцій 3-5 ступеня тяжкості, з яких у 6 (3.9%) пацієнтів була одна або більше небажаних реакцій, які призвели до смерті. Частота наведена на підставі всіх небажаних зареєстрованих лікарських реакцій незалежно від оцінки дослідником причинно-наслідкового зв'язку.
Повідомлення про передбачувані небажані реакції
Повідомлення про передбачувані небажані реакції після державної реєстрації лікарського засобу важливі. Це дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського препарату. Медичним працівникам пропонується повідомляти про будь-які передбачувані небажані реакції.
Противопоказания к применению тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата; почечная недостаточность тяжелой степени; печеночная недостаточность средней и тяжелой степени; возраст до 18 лет (при лечении кЛХ - менее 2 лет); беременность; период грудного вскармливания.
С осторожностью
У пациентов, получавших препарат Китруда®, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом (см. "Особые указания").
особливі вказівки
Імуноопосередковані небажані реакції
У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда ® , відзначалися імуноопосередковані небажані реакції, включаючи тяжкі та випадки з летальним кінцем. Після припинення терапії препаратом Кітруда ® можуть виникнути імуноопосередковані побічні реакції . Імуноопосередковані Більшість побічних реакцій, які спостерігалися в ході клінічних досліджень, були оборотними та контрольованими шляхом тимчасової скасування лікарської терапії Кітрудою ® , кортикостероїдів та/або симптоматичної терапії. Імуноопосередковані небажані реакції, що зачіпають більше однієї системи організму, можуть розвиватися одночасно.
При підозрі на імуноопосередковані небажані реакції слід провести ретельну оцінку з метою підтвердити етіологію або виключити інші можливі причини. Залежно від тяжкості небажаних реакцій необхідно тимчасово скасувати терапію Кітрудою ® та розглянути можливість застосування кортикостероїдів. З моменту покращення до 1 або менше ступеня тяжкості, почати поступове зменшення дози кортикостероїдів та продовжити його протягом щонайменше 1 місяця. Згідно з обмеженими даними, отриманими у клінічних дослідженнях, у пацієнтів, у яких імуноопосередковані небажані реакції не піддавалися контролю при застосуванні кортикостероїдів, може бути розглянута можливість призначення інших системних імунодепресантів. Відновлення терапії препаратом Кітруда ®можливо, якщо вираженість небажаної реакції залишається 1 або менше ступеня тяжкості після поступового зменшення дози кортикостероїдів. При виникненні ще одного епізоду тяжкої побічної реакції застосування Кітруди ® необхідно повністю припинити (див. « Схеми дозування» та «Побічні ефекти»).
Імуноопосередкований пневмоніт
Повідомлялося про випадки пневмоніту (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які отримували лікування Кітрудою ® . Необхідно проводити активне спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів пневмоніту. При підозрі на пневмоніт необхідно провести рентгенологічне дослідження, щоб уникнути інших причин. Терапію кортикостероїдами призначають при пневмоніті 2 ступеня тяжкості або вище (початкова доза 1-2 мг/кг/добу преднізону або аналога з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда ® при пневмоніті 2 (помірного) ступеня тяжкості та повністю скасовують прийом препарату Кітруда ® при 3 (тяжкому) або 4 (життєзагрозному) ступені тяжкості пневмоніту або рецидиві пневмоніту 2 (помірному) ступені тяжкості (див. "Режим дозування").
Імуноопосередкований коліт
Повідомлялося про випадки коліту у пацієнтів, які отримували лікування Кітрудою ® (див. «Побічні ефекти»). Необхідно проводити активне спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів коліту та виключити інші причини його розвитку. Терапію кортикостероїдами призначають при 2 ступеня тяжкості або вище (початкова доза 1-2 мг/кг/сут преднізону або аналога з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово припинити прийом препарату Кітруда ® при 2 (помірний) або 3 (важкий) ступені тяжкості коліту та повністю відмінити при коліті 4 (загрозливий для життя) ступеня тяжкості (див. «Схеми дозування»).
Імуноопосередкований гепатит
Повідомлялося про випадки гепатиту у пацієнтів, які отримували лікування Кітрудою ® (див. «Побічні ефекти»). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо динаміки функціональних показників печінки (на початку лікування, періодично протягом терапії, а також на підставі клінічної оцінки) та симптомів гепатиту та виключити інші причини. Терапію кортикостероїдами призначають при гепатиті 2 ступеня тяжкості (початкова доза 0.5-1 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з подальшим поступовим зменшенням дози) та при гепатиті 3 ступеня тяжкості або вище (1-2 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з наступним поступовим зменшенням дози. Тимчасово або повністю скасовують прийом препарату Кітруда ® відповідно до рівня підвищення активності ферментів печінки (див. "Режим дозування").
Імуноопосередкований нефрит
У пацієнтів, які отримували лікування Кітрудою ® , повідомлялося про випадки нефриту (див. «Побічні ефекти»). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо зміни функції нирок та виключити інші причини. Терапію кортикостероїдами призначають при розвитку небажаних явищ 2 ступеня тяжкості та вище (початкова доза 1-2 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово припинити прийом препарату Кітруда ® у разі розвитку нефриту 2 (помірної) тяжкості та повністю відмінити при 3 (важкий) або 4 (загрозливий для життя) тяжкості нефриту (див. «Режим дозування»).
Імуноопосередковані ендокринопатії
У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда , повідомлялося про випадки розвитку недостатності функції надниркових залоз (первинної та вторинної). У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда , також повідомлялося про випадки розвитку гіпофізиту (див. "Побічна дія"). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів недостатності функції надниркових залоз та гіпофізиту (включаючи гіпопітуїтаризм) та виключити інші причини. У разі прояву вторинної надниркової недостатності призначають терапію кортикостероїдами або іншу замісну гормональну терапію відповідно до клінічної оцінки. Тимчасово скасовують терапію препарату Кітруда ® у разі 2 (помірного) ступеня тяжкості гіпофізиту, повністю скасовують при 3 (важкому) або 4 (життєзагрозному) ступеню тяжкості недостатності функції надниркових залоз або гіпофізиту (див. "Режим дозування").
У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда , повідомлялося про випадки розвитку цукрового діабету 1 типу, включаючи випадки розвитку діабетичного кетоацидозу. Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо гіперглікемії або інших ознак та симптомів цукрового діабету. При цукровому діабеті 1 типу призначають інсулін, а у випадках тяжкої гіперглікемії прийом препарату Кітруд ® тимчасово скасовують до досягнення контролю над метаболізмом.
У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда , повідомлялося про порушення з боку щитовидної залози, включаючи гіпертиреоз, гіпотиреоз і тиреоїдит; вони можуть розвинутись у будь-який момент часу протягом лікування. Виходячи з цього, потрібне спостереження за пацієнтами щодо зміни функції щитовидної залози (на початку лікування, періодично протягом терапії, а також на підставі клінічної оцінки) та клінічних ознак та симптомів порушень функції щитовидної залози. Лікування гіпотиреозу може здійснюватися за допомогою замісної терапії без переривання лікування та без застосування кортикостероїдів. При гіпертиреозі можливе симптоматичне лікування. Тимчасово або повністю скасовують прийом препарату Кітруда ® при 3 (тяжкому) або 4 (життєзагрозливому) ступені тяжкості гіпертиреозу (див. "Режим дозування").
Пацієнтам із 3 (важкий) або 4 (загрозливим життю) тяжкістю ендокринопатії з покращенням до 2 ступеня або менше та контрольованою замісною гормональною терапією можна розглянути можливість продовження застосування Кітруди ® .
Шкірні реакції тяжкого ступеня
Повідомлялося про випадки тяжких імуноопосередкованих шкірних реакцій у пацієнтів, які отримували лікування Кітрудою ® . Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо передбачуваних шкірних реакцій тяжкого ступеня та виключити інші причини. Виходячи зі ступеня тяжкості небажаної реакції тимчасово або повністю скасовують терапію препаратом Кітруда ® та призначають терапію кортикостероїдами (див. "Режим дозування").
У пацієнтів, які отримували лікування Кітрудою ® , випадки ССС та ТЕН, в т.ч. з летальним кінцем. При появі ознак або симптомів ССС або ТЕН терапію Кітрудою ® тимчасово скасовують і пацієнта направляють на спеціалізовану допомогу для обстеження та лікування. При підтвердженні СС або ПЕТН терапію Кітрудою ® повністю відмінити (див. « Схеми дозування»).
Інші імуноопосередковані небажані реакції
Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались менее чем у 1% пациентов, получавших лечение препаратом Китруда ® в исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010: увеит, миозит, синдром Гийена-Барре, панкреатит, энцефалит , саркоїдоз та міастенічний синдром/міастенія гравіс (включаючи загострення) В інших клінічних дослідженнях препарату Кітруда ® або в післяреєстраційний період застосування препарату повідомлялося про міокардит.
Про ці випадки імуноопосередкованих небажаних реакцій, деякі з яких були важкими, повідомлялося як під час клінічних досліджень, так і в післяреєстраційному періоді застосування препарату.
Пов'язані з трансплантацією небажані реакції
Повідомлялося про відторгнення трансплантованих органів у післяреєстраційний період у пацієнтів, які отримували лікування Кітрудою ® . Лікування Кітрудою ® може підвищити ризик відторгнення трансплантата органу у реципієнтів. Необхідно враховувати переваги лікування Кітрудою ® порівняно з ризиком можливого відторгнення органу у цих пацієнтів.
Повідомлялося про гострі реакції захворювання «трансплантат проти господаря» (РТПХ), включаючи летальну РТПХ після лікування Кітрудою ® пацієнтів з алогенною трансплантацією стовбурових клітин (ТГСК) в анамнезі. У пацієнтів, які мали РТПХ після процедури трансплантації, може бути підвищений ризик РТПХ після лікування препаратом Кітруда ® . Необхідно враховувати переваги лікування Кітрудою ® порівняно з ризиком можливої GVHD у пацієнтів з алогенною HSCT в анамнезі.
Підвищення активності печінкових ферментів під час терапії Кітрудою ® у комбінації з аксітинібом при ПКР
Під час терапії препаратом Кітруда ® у комбінації з аксітинібом у пацієнтів із поширеним ПКР спостерігалася більш висока, ніж очікувалася, частота підвищення рівнів АЛТ та ACT 3 та 4 (див. розділ «Побічні ефекти»). До початку та періодично протягом лікування слід проводити моніторинг активності ферментів печінки. Слід розглянути найчастіше проведення моніторингу активності ферментів печінки проти застосуванням лікарських засобів як монотерапії. Слід дотримуватись рекомендацій щодо лікування пацієнтів для обох лікарських препаратів (див. розділ "Режим дозування" та інструкцію з медичного застосування лікарського препарату аксітініб).
Підвищена смертність при множинній мієломі, де препарат Кітруда ® додають до аналога талідоміду та дексаметазону
У двох рандомізованих клінічних дослідженнях у пацієнтів із множинною мієломою додавання аналога талідоміду та дексаметазону до препарату Кітруда ® призводило до підвищення смертності, це не є показанням для антитіл, що блокують PD-1 або PD-L1. Лікування пацієнтів з множинною мієломою антитілом, що блокує PD-1 або PD-L1, у комбінації з аналогом талідоміду та дексаметазоном не рекомендується поза контрольованими клінічними дослідженнями.
Інфузійні реакції
Про тяжкі інфузійні реакції повідомлялося у 6 (0,2%) із 2799 пацієнтів, які отримували лікування Кітрудою ® у клінічних дослідженнях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, 006 та KEYNOTE-KEYNOTE-010. Якщо інфузійна реакція виражена тяжко, необхідно перервати інфузію та повністю припинити прийом препарату Кітруда ® (див. « Режим дозування»). У пацієнтів із легкими та помірними інфузійними реакціями можна розглянути можливість продовження терапії препаратом Кітруда ® під ретельним наглядом лікаря; премедикацією за допомогою жарознижувальних та антигістамінних препаратів.
Застосування у дітей (<18 років)
Досвід застосування препарату Кітруда ® у педіатричних пацієнтів обмежений . У дослідженні 87 пацієнтів дитячого віку (36 дітей віком від 9 місяців до 12 років та 51 підліток у віці від 12 до 18 років) з поширеною меланомою, лімфомою або поширеними, рецидивуючими або рефрактерними солідними пухлинами з позитивною експресією PD-1 Кіпраці ® . Пацієнти отримали 3 дози (медіана) препарату Кітруда ® (діапазон від 1 до 26 доз), 71 пацієнт (82%) отримав 2 та більше доз препарату Кітруда ® .
Концентрації Кітруди ® у педіатричних пацієнтів були порівнянними з концентраціями у дорослих пацієнтів у тому самому режимі дозування (2 мг/кг кожні 3 тижні).
Профіль безпеки у пацієнтів дитячого віку був подібним до дорослих пацієнтів, які отримали препарат Кітруда ® . Найчастішими небажаними реакціями (повідомленими з частотою не менше 20% у пацієнтів дитячого віку) були підвищення температури тіла, блювання, втома, запор, біль у животі та нудота.
Висновок про ефективність у пацієнтів дитячого віку з КЛХ отримано на підставі результатів відповідної дорослої популяції.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами
Кітруда ® може незначно впливати на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Повідомлялося про втому після введення пембролізумабу (див. розділ "Побічна дія").
Застосування у разі порушення функції нирок
Протипоказане застосування препарату при нирковій недостатності тяжкого ступеня.
Пацієнтам з легким або помірним ступенем ниркової недостатності корекція дози не потрібна.
Застосування при порушеннях функції печінки
Протипоказано застосування препарату при печінковій недостатності середнього та тяжкого ступеня.
Пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози не потрібна.
Умови реалізації
Препарат відпускається за рецептом.
Застосування у пацієнтів похилого віку
Корекція дози у пацієнтів похилого віку не потрібна.
Застосування у дітей
Протипоказано застосування препарату віком до 18 років (при лікуванні КЛХ – менше 2 років).
Нозологія (коди МКЛ)C16 Злоякісне новоутворення шлунка C22.0 Печінково-клітинний рак C34 Злоякісне новоутворення бронхів та легені C43 Злоякісна меланома шкіри C53 Злоякісне новоутворення шийки матки C54.1 Злоякісне новоутворення ендометрію C64 Злоякісне новоутворення нирки, крім ниркової балії C65 Злоякісне новоутворення ниркових балій C66 Злоякісне новоутворення сечоводу C67 Злоякісне новоутворення сечового міхура C68.0 Злоякісне новоутворення уретри C76.0 Злоякісне новоутворення голови, обличчя, шиї C81 Хвороба Ходжкіна [лімфогранулематоз]
Владелец регистрационного удостоверения
MSD Farmacuticals OOO (Россия)
Произведено
MSD Ireland (Carlow) (Ирландия)
Владелец товарного знака
SCHERING-PLOUGH LABO N.V. (Бельгия)
Відео на цю темуДополнительная информация по товару
Страна производства (на момент написания) Ирландия.
В нашей онлайн-аптеке можно 24/7 заказать Китруда концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл флакон 4 мл с доставкой в любой город или село Украины. Купить Китруда концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл флакон 4 мл можно как по предоплате так и с оплатой при получении. Заказывая товар у нас, Вы получите его в Киеве, Виннице, Кропивницком (Кировограде), Полтаве, Харькове, Днепре, Луганске, Ровно, Херсоне, Донецке, Луцке, Симферополе, Хмельницком, Житомире, Львове, Сумах, Черкассах, Запорожье, Николаеве, Тернополье, Чернигове, Ивано-Франковске, Одессе, Ужгороде, Черновцах и в любом другом городе. Так же, у нас можно купить и этот товар. Хотите приобрести Китруда концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл флакон 4 мл быстро? Не проблема, мы отправляем товары в этот же день или на следующий рабочий день после Вашего заказа. Всех благ и крепкого Вам здоровья!