Нейролептики Gedeon Richter [Гедеон Рихтер]

Считается, что терапевтическое действие арипипразола при шизофрении обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении D2-дофаминовых и 5НТ1а-серотониновых рецепторов и антагонистической активностью в отношении 5НТ2-серотониновых рецепторов.Арипипразол обладает высоким сродством in vitro к D2- и D3-дофаминовым рецепторам, 5НТ1а- и 5НТ2а-серотониновым рецепторам и умеренным сродством к D4-дофаминовым, 5НТ2с- и 5НТ7-серотониновым, α1-адренорецепторам и гистаминовым Н1-рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренным сродством к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием аффинности к мускариновым рецепторам. В экспериментах на животных арипипразол проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности. Некоторые клинические эффекты арипипразола объясняются взаимодействием с другими типами рецепторами (не дофаминовыми и серотониновыми).

Механизм действияМеханизм действия карипразина полностью не известен. Тем не менее, предполагается, что терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к D3-, D2-дофаминовым рецепторам (величина Ki 0.085-0.3 нмоль/л в сравнении с 0.49-0.71 нмоль/л, соответственно) и 5-НТ1А-серотониновым рецепторам (величина Ki 1.4-2.6 нмоль/л) и антагонизма по отношению к 5-НТ2В- и 5-НТ2А- серотониновым рецепторам и Н1-гистаминовым рецепторам (значения Ki 0.58-1.1 нмоль/л, 18.8 нмоль/л и 23.3 нмоль/л, соответственно). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5-НТ2С-серотониновым и α1-адренорецепторам (значения Ki 134 нмоль/л и 155 нмоль/л, соответственно). Карипразин не обладает значимой аффинностью к мускариновым холинергическим рецепторам (ИК50 >1000 нмоль/л). Два основных активных метаболита, дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин, обладают сходным с карипразином профилем связывания с рецепторами и профилем функциональной активности in vitro, как и исходное лекарственное вещество.Фармакодинамические эффектыДоклинические исследования in vivo показали, что карипразин в фармакологически эффективных дозах связывается с D3-рецепторами в такой же степени, как и с D2-рецепторами. У пациентов с шизофренией наблюдалось дозозависимое связывание карипразина с D3 и D2-допаминовыми рецепторами головного мозга (преимущественно в зонах с преобладанием D3-рецепторов) в терапевтическом диапазоне доз в течение 15 суток.Влияние карипразина на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Были получены данные холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 12 ч у 129 пациентов до назначения препарата и по достижении равновесного состояния. Удлинения интервала QT при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 мг/сут или 18 мг/сут), не наблюдалось. У пациентов, получавших карипразин в рамках исследования, не было зарегистрировано ни удлинения интервала QTc на ≥60 мс от исходного показателя, ни удлинения QTc >500 мс в ходе исследования.Клиническая эффективностьЭффективность при краткосрочном примененииЭффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трех 6-недельных многоцентровых, международных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Первичной конечной точкой во всех исследованиях острой шизофрении было изменение исходной общей оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) через 6 недель, вторичной конечной точкой - изменение исходной оценки по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) через 6 недель. В международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 1.5 мг, 3 мг и 4.5 мг и рисперидона 4 мг для чувствительности анализа было продемонстрировано статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек для всех доз карипразина и активного контроля по сравнению с плацебо. В другом международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 3 мг и 6 мг и арипипразола 10 мг для чувствительности анализа обе дозы карипразина и активный контроль привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных/изменяемых доз карипразина 3-6 мг и 6-9 мг обе группы доз карипразина привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо.Результаты изменения первичной конечной точки обобщены ниже в таблице 1. Результаты изменения вторичной конечной точки (CGI) и дополнительных конечных точек подтвердили данные, полученные в отношении первичной конечной точки.Таблица 1. Изменения исходной общей оценки по шкале PANSS через 6 недель в исследованиях обострений шизофрении - выборка ITTИсходно среднее±СКОИзменение Среднее МНК (СО)Различия между препаратами и плацебо (95% ДИ)Величина pОбщая оценка по шкале PANSS (модель MMRM)Исследование RGH-MD-16 (n=711)Плацебо97.3±9.22-13.29 (1.82)--Карипразин 1.5 мг/сут97.1±9.13-21.27 (1,77)-7.97 (-12.94, -3.01)0.0017Карипразин 3 мг/сут97.2±8.66-21.45 (1.74)-8.16 (-13.09, -3.22)0.0013Карипразин 4.5 мг/сут96.7±9.01-23.77 (1.74)-10.48 (-15.41, -5.55)<0.0001Рисперидон 4 мг/сут98.1±9.50-29.27 (1.74)-15.98 (-20.91, -11.04)<0.0001*Исследование RGH-MD-04 (n=604)Плацебо96.5±9.1-14.3 (1.5)--Карипразин 3 мг/сут96.1±8.7-20.2 (1.5)-6.0 (-10.1, -1.9)0.0044Карипразин 6 мг/сут95.7±9.4-23.0 (1.5)-8.8 (-12.9, -4.7)<0.0001Арипипразол 10 мг/сут95.6±9.0-21.2 (1.4)-7.0 (-11.0, -2.9)0.0008*Исследование RGH-MD-05 (n=439)Плацебо96.6±9.3-16.0 (1.6)--Карипразин от 3 до 6 мг/сут96.3±9.3-22.8 (1.6)-6.8 (-11.3, -2.4)0.0029Карипразин от 6 до 9 мг/сут96.3±9.0-25.9 (1.7)-9.9 (-14.5,-5.3)<0.0001ДИ - доверительный интервал;ITT - выборка всех рандомизированных пациентов;МНК - метод наименьших квадратов;PANSS - шкала позитивных и негативных синдромов;СКО - среднеквадратичное отклонение;СО - стандартная ошибка;* По сравнению с плацебо. Эффективность при длительном примененииСохранение антипсихотического эффекта карипразина изучалось в долгосрочном клиническом исследовании с рандомизированным прекращением применения препарата. В общей сложности 751 пациент с симптомами обострения шизофрении принимал карипразин в дозе 3-9 мг/сут в течение 20 недель, при этом 337 пациентов получали карипразин в дозах от 3 до 6 мг/сут. После стабилизации состояния пациентов рандомизировали на прием карипразина в фиксированной дозе 3 или 6 мг (n=51) или плацебо (n=51) в двойном слепом режиме на срок до 72 недель. Первичной конечной точкой исследования было время, прошедшее до развития рецидива. К концу исследования симптомы шизофрении возобновились у 49.0% пациентов, принимавших плацебо, и у 21.6% пациентов, получавших карипразин. Таким образом, время до развития рецидива (92 дня в сравнении с 326 днями, на основании 25-го перцентиля) в группе карипразина было достоверно длиннее, чем в группе плацебо (р=0.009).Эффективность у пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматикиЭффективность карипразина в лечении шизофрении с преобладанием негативной симптоматики изучалась в 26-недельном многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Карипразин (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4.5 мг) оценивался в сравнении с рисперидоном (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с шизофренией со стойкой негативной симптоматикой (n=461). 86% пациентов были моложе 55 лет, 54% из них были мужского пола.Стойкая негативная симптоматика определялась как симптоматика продолжительностью не менее 6 месяцев с высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных симптомов [(оценка фактора негативных симптомов по шкале PANSS ≥24, оценка ≥4 минимум по 2 из 3 пунктов PANSS (N1: уплощенный аффект; N4: абулия; N6: бедность речи) и оценка фактора позитивных симптомов по шкале PANSS ≤19]. Пациентов с вторичной негативной симптоматикой, например, с симптомами умеренной или тяжелой депрессии и клинически выраженным паркинсонизмом (ЭПС), исключали из исследования. У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины первичной конечной точки эффективности - оценки фактора негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS-FSNS) (р <0.001). Тем не менее, начиная с недели 14, отмечались статистически достоверные различия (р=0.002) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2). У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины вторичной конечной точки эффективности - общей оценки по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (р <0.001). Тем не менее, начиная с недели 10, наблюдались статистически достоверные различия (р <0.001) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2).Различия в оценках по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р=0.005) и об улучшении (р <0.001), а также уровень улучшения по шкале PANSS-FSNS (улучшение по PANSS FSNS ≥30% на неделе 26; р=0.003) подтверждали результаты оценки первичной и вторичной конечных точек эффективности.Таблица 2. Резюме результатов исследования RGH-188-005Показатель эффективностиКарипразинСреднее МНКРисперидонСреднее МНКОжидаемые различия между препаратами95% ДИВеличина рОценка PANSS- FSNS исходно27.827.5---Оценка PANSS- FSNS на неделе 2618.519.6---CfB оценки PANSS- FSNS к неделе 26-8.9-7.4-1.5-2.4; -0.50.002Общая оценка PSP исходно48.848.2---Общая оценка PSP на неделе 2664.059.7---CfB общей оценки PSP к неделе 2614.39.74.62.7;6.6<0.001CfB (change from baseline) - Изменение относительно исходной оценки.

Механизм действияМеханизм действия карипразина полностью не известен. Тем не менее, предполагается, что терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к D3-, D2-дофаминовым рецепторам (величина Ki 0.085-0.3 нмоль/л в сравнении с 0.49-0.71 нмоль/л, соответственно) и 5-НТ1А-серотониновым рецепторам (величина Ki 1.4-2.6 нмоль/л) и антагонизма по отношению к 5-НТ2В- и 5-НТ2А- серотониновым рецепторам и Н1-гистаминовым рецепторам (значения Ki 0.58-1.1 нмоль/л, 18.8 нмоль/л и 23.3 нмоль/л, соответственно). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5-НТ2С-серотониновым и α1-адренорецепторам (значения Ki 134 нмоль/л и 155 нмоль/л, соответственно). Карипразин не обладает значимой аффинностью к мускариновым холинергическим рецепторам (ИК50 >1000 нмоль/л). Два основных активных метаболита, дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин, обладают сходным с карипразином профилем связывания с рецепторами и профилем функциональной активности in vitro, как и исходное лекарственное вещество.Фармакодинамические эффектыДоклинические исследования in vivo показали, что карипразин в фармакологически эффективных дозах связывается с D3-рецепторами в такой же степени, как и с D2-рецепторами. У пациентов с шизофренией наблюдалось дозозависимое связывание карипразина с D3 и D2-допаминовыми рецепторами головного мозга (преимущественно в зонах с преобладанием D3-рецепторов) в терапевтическом диапазоне доз в течение 15 суток.Влияние карипразина на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Были получены данные холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 12 ч у 129 пациентов до назначения препарата и по достижении равновесного состояния. Удлинения интервала QT при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 мг/сут или 18 мг/сут), не наблюдалось. У пациентов, получавших карипразин в рамках исследования, не было зарегистрировано ни удлинения интервала QTc на ≥60 мс от исходного показателя, ни удлинения QTc >500 мс в ходе исследования.Клиническая эффективностьЭффективность при краткосрочном примененииЭффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трех 6-недельных многоцентровых, международных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Первичной конечной точкой во всех исследованиях острой шизофрении было изменение исходной общей оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) через 6 недель, вторичной конечной точкой - изменение исходной оценки по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) через 6 недель. В международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 1.5 мг, 3 мг и 4.5 мг и рисперидона 4 мг для чувствительности анализа было продемонстрировано статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек для всех доз карипразина и активного контроля по сравнению с плацебо. В другом международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 3 мг и 6 мг и арипипразола 10 мг для чувствительности анализа обе дозы карипразина и активный контроль привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных/изменяемых доз карипразина 3-6 мг и 6-9 мг обе группы доз карипразина привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо.Результаты изменения первичной конечной точки обобщены ниже в таблице 1. Результаты изменения вторичной конечной точки (CGI) и дополнительных конечных точек подтвердили данные, полученные в отношении первичной конечной точки.Таблица 1. Изменения исходной общей оценки по шкале PANSS через 6 недель в исследованиях обострений шизофрении - выборка ITTИсходно среднее±СКОИзменение Среднее МНК (СО)Различия между препаратами и плацебо (95% ДИ)Величина pОбщая оценка по шкале PANSS (модель MMRM)Исследование RGH-MD-16 (n=711)Плацебо97.3±9.22-13.29 (1.82)--Карипразин 1.5 мг/сут97.1±9.13-21.27 (1,77)-7.97 (-12.94, -3.01)0.0017Карипразин 3 мг/сут97.2±8.66-21.45 (1.74)-8.16 (-13.09, -3.22)0.0013Карипразин 4.5 мг/сут96.7±9.01-23.77 (1.74)-10.48 (-15.41, -5.55)<0.0001Рисперидон 4 мг/сут98.1±9.50-29.27 (1.74)-15.98 (-20.91, -11.04)<0.0001*Исследование RGH-MD-04 (n=604)Плацебо96.5±9.1-14.3 (1.5)--Карипразин 3 мг/сут96.1±8.7-20.2 (1.5)-6.0 (-10.1, -1.9)0.0044Карипразин 6 мг/сут95.7±9.4-23.0 (1.5)-8.8 (-12.9, -4.7)<0.0001Арипипразол 10 мг/сут95.6±9.0-21.2 (1.4)-7.0 (-11.0, -2.9)0.0008*Исследование RGH-MD-05 (n=439)Плацебо96.6±9.3-16.0 (1.6)--Карипразин от 3 до 6 мг/сут96.3±9.3-22.8 (1.6)-6.8 (-11.3, -2.4)0.0029Карипразин от 6 до 9 мг/сут96.3±9.0-25.9 (1.7)-9.9 (-14.5,-5.3)<0.0001ДИ - доверительный интервал;ITT - выборка всех рандомизированных пациентов;МНК - метод наименьших квадратов;PANSS - шкала позитивных и негативных синдромов;СКО - среднеквадратичное отклонение;СО - стандартная ошибка;* По сравнению с плацебо. Эффективность при длительном примененииСохранение антипсихотического эффекта карипразина изучалось в долгосрочном клиническом исследовании с рандомизированным прекращением применения препарата. В общей сложности 751 пациент с симптомами обострения шизофрении принимал карипразин в дозе 3-9 мг/сут в течение 20 недель, при этом 337 пациентов получали карипразин в дозах от 3 до 6 мг/сут. После стабилизации состояния пациентов рандомизировали на прием карипразина в фиксированной дозе 3 или 6 мг (n=51) или плацебо (n=51) в двойном слепом режиме на срок до 72 недель. Первичной конечной точкой исследования было время, прошедшее до развития рецидива. К концу исследования симптомы шизофрении возобновились у 49.0% пациентов, принимавших плацебо, и у 21.6% пациентов, получавших карипразин. Таким образом, время до развития рецидива (92 дня в сравнении с 326 днями, на основании 25-го перцентиля) в группе карипразина было достоверно длиннее, чем в группе плацебо (р=0.009).Эффективность у пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматикиЭффективность карипразина в лечении шизофрении с преобладанием негативной симптоматики изучалась в 26-недельном многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Карипразин (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4.5 мг) оценивался в сравнении с рисперидоном (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с шизофренией со стойкой негативной симптоматикой (n=461). 86% пациентов были моложе 55 лет, 54% из них были мужского пола.Стойкая негативная симптоматика определялась как симптоматика продолжительностью не менее 6 месяцев с высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных симптомов [(оценка фактора негативных симптомов по шкале PANSS ≥24, оценка ≥4 минимум по 2 из 3 пунктов PANSS (N1: уплощенный аффект; N4: абулия; N6: бедность речи) и оценка фактора позитивных симптомов по шкале PANSS ≤19]. Пациентов с вторичной негативной симптоматикой, например, с симптомами умеренной или тяжелой депрессии и клинически выраженным паркинсонизмом (ЭПС), исключали из исследования. У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины первичной конечной точки эффективности - оценки фактора негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS-FSNS) (р <0.001). Тем не менее, начиная с недели 14, отмечались статистически достоверные различия (р=0.002) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2). У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины вторичной конечной точки эффективности - общей оценки по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (р <0.001). Тем не менее, начиная с недели 10, наблюдались статистически достоверные различия (р <0.001) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2).Различия в оценках по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р=0.005) и об улучшении (р <0.001), а также уровень улучшения по шкале PANSS-FSNS (улучшение по PANSS FSNS ≥30% на неделе 26; р=0.003) подтверждали результаты оценки первичной и вторичной конечных точек эффективности.Таблица 2. Резюме результатов исследования RGH-188-005Показатель эффективностиКарипразинСреднее МНКРисперидонСреднее МНКОжидаемые различия между препаратами95% ДИВеличина рОценка PANSS- FSNS исходно27.827.5---Оценка PANSS- FSNS на неделе 2618.519.6---CfB оценки PANSS- FSNS к неделе 26-8.9-7.4-1.5-2.4; -0.50.002Общая оценка PSP исходно48.848.2---Общая оценка PSP на неделе 2664.059.7---CfB общей оценки PSP к неделе 2614.39.74.62.7;6.6<0.001CfB (change from baseline) - Изменение относительно исходной оценки.