Волибрис таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг 30 шт Цена

Механизм действия

Амбризентан является антагонистом рецепторов эндотелина класса пропановой кислоты, селективным в отношении рецепторов эндотелина подтипа А (ЕТA), активным при приеме внутрь. Эндотелин играет значительную роль в патофизиологии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).

Амбризентан блокирует ЕТА-рецепторы, расположенные преимущественно на поверхности гладкомышечных клеток стенки сосудов и кардиомиоцитов. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию систем вторичных мессенджеров, что приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Селективность амбризентана в отношении ЕТA-рецепторов по сравнению с рецепторами эндотелина подтипа B (ЕТB), как ожидается, сохраняет опосредованную ЕТB-рецепторами продукцию вазодилататоров (оксида азота и простациклина).

Применение амбризентана приводит к существенному повышению сердечного индекса у пациентов с ЛАГ.

Анализ результатов плацебо-контролируемых исследований показал, что при применении амбризентана внутрь в течение 12 недель отмечается улучшение функционального класса по классификации ВОЗ в корреляции со снижением концентрации В-натрийуретического пептида (BNP).

Отсутствие эффективности лечения и увеличение случаев госпитализаций при идиопатическом легочном фиброзе

Было проведено исследование с участием пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, 11 % из которых имели вторичную легочную гипертензию (ВОЗ, 3-я группа), но исследование было прекращено в связи с неэффективностью терапии амбризентаном у таких пациентов.

Оценка компонентов первичного исхода эффективности в исследовании показала, что в группе амбризентана в сравнении с группой плацебо у пациентов чаще отмечались случаи госпитализации, связанные с дыхательной недостаточностью, смертельные исходы и снижение дыхательной функции.

Поэтому амбризентан противопоказан больным с идиопатическим фиброзом легких, а также с или без вторичной легочной гипертензии.

У пациентов с ЛАГ, получавших амбризентан и тадалафил в составе комбинированной терапии первой линии, наблюдалось более выраженное снижение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) по сравнению с объединенными результатами при монотерапии (геометрическое среднее значение, полученное методом наименьших квадратов и выраженное в процентах, снизилось на 67% по сравнению с 50% соответственно; р<0.0001). Похожие результаты были получены при сравнении группы комбинированной терапии с группой монотерапии амбризентаном (снижение на 56%; р=0.0111) и с группой монотерапии тадалафилом (снижение на 44%; р< 0.0001). Снижение уровня NT-pro-BNP наблюдалось на раннем этапе лечения (неделя 4) и сохранялось до недели 24.

Эффективность/клинические исследования

Амбризентан в комбинации с тадалафилом в терапии ЛАГ

Эффект амбризентана и тадалафила в составе комбинированной терапии первой линии был продемонстрирован в многоцентровом двойном слепом активно-контролируемом исследовании, в котором проводили сравнение комбинации амбризентана и тадалафила и монотерапии амбризентаном или тадалафилом у пациентов с ЛАГ II-III функционального класса по ВОЗ. В исследование было включено 610 пациентов: 605 пациентов получили не менее 1 дозы исследуемого препарата, и 500 пациентов соответствовали критериям для анализа первичной конечной точки эффективности. Пациентов рандомизировали по группам в соотношении 2:1:1 для получения 1 раз в сутки амбризентана 10 мг и тадалафила 40 мг, амбризентана 10 мг или тадалафила 40 мг. Амбризентан начинали применять в дозе 5 мг в течение 8 недель, а тадалафил в дозе 20 мг в течение 4 недель, затем дозу каждого из препаратов повышали при условии хорошей переносимости.

Первичной конечной точкой исследования служило время до наступления первого случая неэффективности лечения, по мнению независимого комитета. Кроме того, изменение уровня NT-pro-BNP, процент пациентов с удовлетворительным клиническим ответом и изменение результатов теста 6МХ (6-минутной ходьбы) по сравнению с исходным значением оценивали на 24 неделе. Пациенты страдали идиопатической ЛАГ (53%), наследственной ЛАГ (3%) или ЛАГ, обусловленной заболеваниями соединительной ткани, врожденным пороком сердца, ВИЧ-инфекцией, лекарственными препаратами или токсинами (АЛАГ 44%). Медиана времени от постановки диагноза до первого введения исследуемого препарата составляла 22 дня. Состояние примерно 31% и 69% пациентов было оценено как II или III функциональный класс по ВОЗ соответственно. Средний возраст пациентов составлял 54.4 года (32% пациентов были в возрасте 65 лет и старше). Большинство пациентов принадлежали к белой расе (90%) и к женскому полу (78%); 46% пациентов проживали в Северной Америке.

Время до наступления неэффективности лечения

Время до наступления неэффективности лечения при ЛАГ являлось комбинированной конечной точкой, определяемой как время до наступления смерти (по любым причинам), госпитализации по поводу ухудшения ЛАГ, прогрессирования заболевания или неудовлетворительного долгосрочного клинического ответа. Госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ определялась как любая госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ, для проведения трансплантации легких или сердца/легких, предсердной септостомии или начало парентеральной терапии простаноидами. Прогрессирование заболевания определялось как снижение результатов теста 6МХ более чем на 15% по сравнению с исходным уровнем в сочетании с симптомами III или IV функционального класса по ВОЗ (на двух последовательных визитах после исходной оценки с интервалом 14 дней и более). Неудовлетворительный долгосрочный клинический ответ определялся как снижение результатов теста 6МХ ниже исходного уровня в сочетании с оценкой статуса, соответствующей III функциональному классу, измеренному на визитах с 6-месячным интервалом.

У пациентов, получавших амбризентан в комбинации с тадалафилом, наблюдалось достоверное снижение риска неэффективности лечения по сравнению с совокупными данными у пациентов, получавших монотерапию амбризентаном или тадалафилом (р=0.0002), монотерапию амбризентаном (р=0.0004) или монотерапию тадалафилом (р=0.0045). Снижение риска возникновения события неэффективности лечения составило 50% (отношение рисков (ОР)=0.50, 95% доверительный интервал (ДИ): 0.348, 0.724) в группе комбинированной терапии по сравнению с объединенными данными групп монотерапии.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою темно-рожевого кольору, овальні, двоопуклі; з одного боку вигравіроване " GS " , з іншого боку - " KE3 " .

Допоміжні речовини : лактози моногідрат – 90 мг, целюлоза мікрокристалічна – 35 мг, кроскармелоза натрію – 4 мг, магнію стеарат – 1 мг.

Склад плівкової оболонки: опадрай II червоний - 7 мг (спирт полівініловий частково гідролізований - 44 мг, тальк - 20 мг, титану діоксид - 13.74 мг, макрогол 3350 - 12.35 мг, лецитин соєвий - 3.5 мг, лак алюміній 6.41 мг).

10 шт. - блістери (3) - пачки картонні.

C02KX02 Ambrisentan

Антагоніст ендотелінових рецепторів

амбризентан

Ендотелінових рецепторів антагоніст селективний

Препарат слід зберігати недоступному для дітей, захищеному від світла при температурі від 15° до 30°С.

Термін придатності – 2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Механізм дії

Амбризентан є антагоністом рецепторів ендотеліну класу пропанової кислоти, селективним щодо рецепторів ендотеліну підтипу А (ЕТA), активним прийому внутрішньо. Ендотелін відіграє значну роль у патофізіології легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ).

Амбризентан блокує ЕТА-рецептори, розташовані переважно на поверхні гладких клітин стінки судин і кардіоміоцитів. Це запобігає ендотелін-опосередкованій активації систем вторинних месенджерів, що призводить до вазоконстрикції та проліферації гладком'язових клітин.

Селективність амбрізентану щодо ЕТА-рецепторів у порівнянні з рецепторами ендотеліну підтипу B (ЕТБ), як очікується, зберігає опосередковану ЕТБ-рецепторами продукцію вазодилататорів (оксиду азоту та простацикліну).

Застосування амбрізентану призводить до суттєвого підвищення серцевого індексу у пацієнтів із ЛАД.

Аналіз результатів плацебо-контрольованих досліджень показав, що при застосуванні амбрізентану внутрішньо протягом 12 тижнів відзначається поліпшення функціонального класу за класифікацією ВООЗ у кореляції зі зниженням концентрації В-натрійуретичного пептиду (BNP).

Відсутність ефективності лікування та збільшення випадків госпіталізацій при ідіопатичному легеневому фіброзі

Було проведено дослідження за участю пацієнтів з ідіопатичним легеневим фіброзом, 11% з яких мали вторинну легеневу гіпертензію (ВООЗ, 3-я група), але дослідження було припинено через неефективність терапії амбризентаном у таких пацієнтів.

Оцінка компонентів первинного результату ефективності у дослідженні показала, що у групі амбрізентану порівняно з групою плацебо у пацієнтів частіше відзначалися випадки госпіталізації, пов'язані з дихальною недостатністю, смертельні наслідки та зниження дихальної функції.

Тому амбризентан протипоказаний хворим з ідіопатичним фіброзом легень, а також з або без вторинної легеневої гіпертензії.

У пацієнтів з ЛАГ, які отримували амбризентан і тадалафіл у складі комбінованої терапії першої лінії, спостерігалося більш виражене зниження рівня N-кінцевого промозкового натрійуретичного пептиду (NT-pro-BNP) порівняно з об'єднаними результатами при монотерапії (геометричне середнє значення, отримане методом найменших і виражене у відсотках, знизилося на 67% порівняно з 50% відповідно, р<0.0001). Схожі результати були отримані при порівнянні групи комбінованої терапії з групою монотерапії амбризентаном (зниження на 56%; р=0.0111) та з групою монотерапії тадалафілом (зниження на 44%; р<0.0001). Зниження рівня NT-pro-BNP спостерігалося на ранньому етапі лікування (тиждень 4) і зберігалося до 24 тижня.

Ефективність/клінічні дослідження

Амбризентан у комбінації з тадалафілом у терапії ЛАД

Ефект амбрізентану та тадалафілу у складі комбінованої терапії першої лінії був продемонстрований у багатоцентровому подвійному сліпому активно-контрольованому дослідженні, в якому проводили порівняння комбінації амбрізентану та тадалафілу та монотерапії амбризентаном або тадалафілом у пацієнтів з ЛАГ II-III функціонального класу. У дослідження було включено 610 пацієнтів: 605 пацієнтів отримали не менше 1 дози досліджуваного препарату, та 500 пацієнтів відповідали критеріям для аналізу первинної кінцевої точки ефективності. Пацієнтів рандомізували за групами у співвідношенні 2:1:1 для отримання 1 разів на добу амбризентану 10 мг та тадалафілу 40 мг, амбризентану 10 мг або тадалафілу 40 мг. Амбризентан починали застосовувати у дозі 5 мг протягом 8 тижнів, а тадалафіл у дозі 20 мг протягом 4 тижнів, потім дозу кожного препарату підвищували за умови хорошої переносимості.

Первинною кінцевою точкою дослідження служив час до початку першого випадку неефективності лікування, на думку незалежного комітету. Крім того, зміну рівня NT-pro-BNP, відсоток пацієнтів із задовільною клінічною відповіддю та зміну результатів тесту 6МХ (6-хвилинної ходьби) порівняно з вихідним значенням оцінювали на 24 тижні. Пацієнти страждали на ідіопатичну ЛАГ (53%), спадкову ЛАГ (3%) або ЛАГ, обумовлену захворюваннями сполучної тканини, вродженою пороком серця, ВІЛ-інфекцією, лікарськими препаратами або токсинами (АЛАГ 44%). Медіана часу від встановлення діагнозу до першого введення досліджуваного препарату становила 22 дні. Стан приблизно 31% та 69% пацієнтів було оцінено як II або III функціональний клас за ВООЗ відповідно. Середній вік пацієнтів становив 54.4 роки (32% пацієнтів були у віці 65 років та старші). Більшість пацієнтів належали до білої раси (90%) та до жіночої статі (78%); 46% пацієнтів проживали у Північній Америці.

Час до настання неефективності лікування

Час до настання неефективності лікування при ЛАД було комбінованою кінцевою точкою, яка визначається як час до настання смерті (за будь-яких причин), госпіталізації з приводу погіршення ЛАД, прогресування захворювання або незадовільного довгострокового клінічного відповіді. Госпіталізація з приводу погіршення ЛАД визначалася як будь-яка госпіталізація з приводу погіршення ЛАД для проведення трансплантації легень або серця/легень, передсердної септостомії або початок парентеральної терапії простаноїдами. Прогресування захворювання визначалося як зниження результатів тесту 6МХ більш ніж на 15% порівняно з вихідним рівнем у поєднанні із симптомами III або IV функціонального класу за ВООЗ (на двох послідовних візитах після вихідної оцінки з інтервалом 14 днів та більше). Незадовільна довгострокова клінічна відповідь визначалася як зниження результатів тесту 6МХ нижче за вихідний рівень у поєднанні з оцінкою статусу, що відповідає III функціональному класу, виміряному на візитах з 6-місячним інтервалом.

У пацієнтів, які отримували амбризентан у комбінації з тадалафілом, спостерігалося достовірне зниження ризику неефективності лікування порівняно з сукупними даними у пацієнтів, які отримували монотерапію амбризентаном або тадалафілом (р=0.0002), монотерапію амбризентаном (р=0.0004) або монотерапію5. . Зниження ризику виникнення події неефективності лікування склало 50% (відношення ризиків (ОР) = 0.50, 95% довірчий інтервал (ДІ): 0.348, 0.724) у групі комбінованої терапії порівняно з об'єднаними даними груп монотерапії.

Препарат Волібріс показаний для лікування легеневої артеріальної гіпертензії ІІ-ІІІ функціональних класів за класифікацією ВООЗ. У комбінації з тадалафілом препарат застосовується для зниження ризику терапії (комбінована кінцева точка, що включає летальний кінець, госпіталізацію при ЛАГ, прогресування захворювання та незадовільну клінічну відповідь), а також для підвищення клінічної ефективності та здатності переносити фізичне навантаження*.

*Препарат тадалафіл зареєстрований в РФ тільки як засіб для лікування еректильної дисфункції.

Всередину, незалежно від часу їди, запиваючи водою.

На початковому етапі терапію та спостереження повинен проводити лише лікар, який має досвід лікування ЛАД.

Дорослі

При монотерапії лікування препаратом Волібріс слід розпочинати з дози 5 мг 1 раз на добу. При добрій переносимості дози 5 мг допускається її збільшення до максимальної добової дози 10 мг 1 раз на добу.

При застосуванні препарату у комбінації з тадалафілом дозу амбрізентану слід титрувати до 10 мг 1 раз на добу.

Особливі групи пацієнтів

Діти та підлітки . Відомості про застосування препарату Волібріс у пацієнтів віком до 18 років відсутні, тому застосування препарату у даної вікової категорії пацієнтів не рекомендовано.

Пацієнти похилого віку . Корекція дози препарату у пацієнтів віком 65 років і більше не потрібна (див. розділ "Фармакологічна дія").

Пацієнти із порушенням функції нирок. Метаболізм та виведення амбрізентану нирками мінімальні, тому необхідність корекції дози препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок малоймовірна.

Пацієнти із порушенням функції печінки. Застосування препарату Волібріс у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки або клінічно значущим підвищенням активності печінкових трансаміназ не вивчалося. Проте, очікується, що порушення функції печінки призведе до збільшення експозиції (Сmах та AUC) амбрізентану, оскільки його основними шляхами метаболізму є глюкуроніація та, меншою мірою, окислення з подальшим виведенням через кишечник із жовчю. Тому застосування препарату Волібріс у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не рекомендовано (див. розділи "Протипоказання", "Особливі вказівки" та "Фармакологічна дія").

Застосування з циклоспорином А. При одночасному застосуванні з циклоспорином А доза препарату Волібріс повинна бути знижена до 5 мг на 1 раз на добу.

У здорових добровольців застосування одноразових доз 50 та 100 мг препарату (у 5-10 разів перевищують максимальну рекомендовану дозу) супроводжувалося такими симптомами: головний біль, припливи, запаморочення, нудота, закладеність носа. Враховуючи механізм дії амбрізентану, його передозування може призвести також до вираженого зниження артеріального тиску.

Лікування: симптоматичне. У разі вираженого зниження АТ може знадобитися проведення активних заходів (укласти пацієнта, підняти ноги, заповнити ОЦК запровадженням кристалогідратів), спрямованих на підтримку АТ. Специфічного антидоту немає.

Амбризентан піддається метаболізму переважно в процесі глюкуронізації і, меншою мірою, за рахунок окисного метаболізму, переважно за допомогою ізоферменту CYP3A і, ще меншою мірою, за допомогою ізоферменту CYP2C19.

За результатами доклінічних досліджень, амбризентан у терапевтичних концентраціях не пригнічує та не індукує ферменти І або ІІ фази метаболізму лікарських засобів, що свідчить на користь його низького потенціалу на профіль препаратів, метаболізм яких здійснюється даним шляхом.

Здатність амбрізентану підвищувати активність ізоферменту CYP3A4 вивчалася у дослідженні за участю здорових добровольців, результати дослідження дозволяють припустити відсутність індукуючого впливу амбризентану на ізофермент CYP3A4.

Циклоспорин А: у дослідженні за участю здорових добровольців вивчався вплив повторних доз циклоспорину А (100-150 мг 2 рази на добу) на рівноважну фармакокінетику амбрізентану (5 мг 1 раз на добу) та вплив повторних доз амбризентану (5 мг 1 раз на добу) на рівноважну фармакокінетику циклоспорину А (100-150 мг 2 рази на добу). Значення Cmax та AUC0-t (площа під фармакокінетичною кривою "концентрація-час" від часу 0 до певного проміжку часу збору даних) для амбрізентану збільшувалися (48% і 121% відповідно) на тлі багаторазового прийому циклоспорину А. На підставі цих змін доза препарату Волібріс повинна бути знижена до 5 мг 1 раз на добу при сумісному застосуванні з циклоспорином А. Однак багаторазовий прийом амбрізентану не має клінічно значущого впливу на експозицію циклоспорину А і не потребує корекції дози циклоспорину А.

Кетоконазол: у дослідженні за участю 16 здорових добровольців вивчався вплив повторних доз кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу) на фармакокінетику амбрізентану (10 мг 1 раз на добу). Тривалість експозиції амбризентану за даними AUC(0-inf) (площа під фармакокінетичною кривою "концентрація-час", що екстраполюється до нескінченності) і Cmax зросла на 35% і 20% відповідно. Малоймовірно, щоб ці зміни мали будь-яке клінічне значення. На підставі результатів цього дослідження не потрібна корекція дози амбрізентану при відповідному застосуванні з інгібіторами ізоферменту CYP3A.

Рифампіцин: вплив високих та повторних доз рифампіцину (600 мг 1 раз на добу) на фармакокінетику амбрізентану у рівноважному стані (10 мг 1 раз на добу) вивчався у здорових добровольців. З прийомом початкових доз рифампіцину з'являлося тимчасове збільшення AUC0-t амбрізентану (87% та 79% після первинного та вторинного прийому рифампіцину відповідно). Однак до 7-го дня клінічно значущого впливу на експозицію амбрізентану при спільному багаторазовому застосуванні з рифампіцином не було. Корекція дози амбризентану при сумісному застосуванні з рифампіцином не потрібна.

Ритонавір: вплив ритонавіру на рівноважну фармакокінетику амбрізентану та вплив амбрізентана на рівноважну фармакокінетику ритонавіру були вивчені на здорових добровольцях. Спільне застосування ритонавіру (100 мг 1 раз на добу) та амбрізентану (5 мг 1 раз на добу) протягом 10 днів призвело до незначної зміни експозиції амбризентану зі збільшенням Сmах на 7% та зменшенням AUC(0-t) на 5%, відповідно для амбризентана. При сумісному застосуванні з амбризентаном значних змін експозиції ритонавіру (Сmах або AUC(0-t)) не спостерігалося. На підставі даних результатів ритонавір не має значного впливу на фармакокінетику амбризентана, а амбризентан не надає значного впливу на фармакокінетику ритонавіру у випробуваних дозах.

Такролімус: вплив такролімусу на рівноважну фармакокінетику амбрізентана було вивчено у здорових добровольців. Спільне застосування такролімусу (всередину в дозі 0.05 мг/кг 2 рази на добу) та амбрізентану (5 мг 1 раз на добу) протягом 6 днів призвело до 3% зменшення значення Сmах без зміни AUC(0-t) амбрізентану, що вказує на відсутність значного впливу такролімусу на фармакокінетику амбрізентану.

Мікофенолату мофетил: вплив мікофенолату мофетилу на рівноважну фармакокінетику амбрізентану та вплив амбризентану на рівноважну фармакокінетику метаболітів мікофенолату мофетилу (мікофенолової кислоти та глюкуроніду мікофенолової кислоти) було вивчено у здорових добро. Спільне застосування мікофенолату мофетилу (1000 мг 2 рази на добу) та амбрізентану (5 мг 1 раз на добу) протягом 5 днів призвело до незначного зменшення експозиції амбризентану зі зменшенням значень Сmах та AUC(0-t) амбрізентану на 8% та 4% відповідно. При сумісному застосуванні мікофенолату мофетилу та амбрізентану не спостерігалося значної зміни параметрів рівноважної фармакокінетики мікофенолової кислоти та глюкуроніду мікофенолової кислоти (Сmах або AUC(0-t)), за винятком статистично значущого збільшення Сmах мікофенолової кислоти. Це невелике статистично достовірне збільшення не вважалося клінічно значущим. На підставі отриманих результатів, мікофенолату мофетил не має значного впливу на фармакокінетику амбризентану, а амбризентан не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику метаболітів мікофенолату мофетилу (мікофенолової кислоти та глюкуроніду мікофенолової кислоти).

Силденафіл: у дослідженні за участю 19 здорових добровольців було вивчено вплив прийому силденафілу протягом 7 днів (20 мг 3 рази на добу) на фармакокінетику амбрізентану (разової дози), а також вплив прийому амбризентану протягом 7 днів (10 мг 1 раз на добу) ) на фармакокінетику силденафілу (разової дози). За винятком підвищення Cmax силденафілу на 13% при сумісному застосуванні з амбрізентаном, жодних інших змін фармакокінетичних параметрів силденафілу, N-десметил-силденафілу та амбрізентану виявлено не було. Таке невелике підвищення Cmax силденафілу не вважається клінічно значущим.

Тадалафіл: прийом тадалафілу (40 мг 1 раз на добу) у поєднанні з одноразовим прийомом амбрізентану (10 мг) у здорових добровольців не викликав клінічно значущої зміни показників фармакокінетики ні амбризентану, ні його метаболіту 4-гідроксиметил-амбрізентану. Аналогічно багаторазове застосування амбрізентану (10 мг 1 раз на добу) не впливало на фармакокінетику тадалафілу (40 мг 1 раз на добу).

Пероральні контрацептиви: у дослідженні за участю здорових добровольців-жінок вивчався вплив 12-денного курсу прийому амбрізентану (10 мг 1 раз на добу) на фармакокінетику перорального контрацептиву, що містить 1 мг норетиндрону та 35 мкг етинілестрадіолу, прийнятого Значення Cmax та AUC(0-∞) для етинілестрадіолу дещо знижувалися (8% та 4% відповідно), а для норетиндрону – збільшувалися (13% та 14% відповідно). Ці зміни тривалості впливу етинілестрадіолу та норетиндрону були незначними та малоймовірними, що вони матимуть суттєве клінічне значення. На підставі результатів фармакокінетичних досліджень не очікується, що амбризентан може впливати на експозицію естроген- або прогестеронсодержащих контрацептивів.

Варфарин: у дослідженні за участю 20 здорових добровольців вивчався вплив амбрізентану (10 мг 1 раз на добу) на фармакокінетику та фармакодинаміку у рівноважному стані одноразової дози варфарину (25 мг), вимірювалися протромбіновий час та МНО. Амбризентан не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетику та фармакодинаміку варфарину. Також при сумісному застосуванні з варфарином не змінюється фармакокінетика амбрізентану.

Дігоксин: у дослідженні за участю 15 здорових добровольців вивчався вплив повторних доз амбрізентану (10 мг) на фармакокінетику одноразової дози дигоксину. Багаторазовий прийом амбризентана призводив до невеликого збільшення AUC0-last (AUC від часу 0 до останнього проміжку часу збору даних) дигоксину та його мінімальних концентрацій, а також збільшення Сmах на 29%. Збільшення тривалості впливу дигоксину в умовах багаторазового прийому амбризентану було пораховано клінічно незначним, корекція дози амбрізентану не потрібна.

Амбризентан in vitro не має інгібуючого впливу на P-gp -опосередковане виведення дигоксину і є субстратом для P-gp опосередкованого виведення. Крім того, у додаткових дослідженнях in vitro з культурами щурих та людських гепатоцитів не було продемонстровано доказів того, що амбризентан пригнічує NTCP, OATP, BSEP та MRP2. Згідно з результатами дослідження в ізольованих гепатоцитах з використанням трансфікованих клітинних ліній з людським транспортером генів було показано, що амбризентан не пригнічує P-gp, BCRP, MRP2 або BSEP у концентраціях до 100 мкМ. У дослідженнях in vitro амбризентан демонструє слабке інгібування ОАТР1В1, ОАТР1В3 та NTCP при IC50 значеннях 47 мкМ, 45 мкМ та приблизно 100 мкМ відповідно. Дослідження in vitro з культурами щурячого гепатоцитів також показали, що амбризентан не індукує експресію протеїнів P-gp, BSEP або MRP2. Застосування амбрізентану у здорових добровольців у постійній дозі не супроводжувалося клінічно значущими ефектами щодо фармакокінетики дигоксину (субстрату P-gp) при його одноразовому застосуванні.

Омепразол: у клінічних дослідженнях одночасне застосування амбрізентану з омепразолом (інгібітор ізоферменту CYP2C19) не супроводжувалося суттєвими змінами фармакокінетики амбрізентану у пацієнтів із ЛАГ.

Вагітність

У доклінічних дослідженнях виявлено, що амбризентан має тератогенну дію. Клінічних досліджень щодо застосування препарату під час вагітності не проводили. Препарат Волібріс протипоказаний під час вагітності.

Перед початком лікування препаратом Волібріс слід провести обстеження, що підтверджує відсутність вагітності. Жінки репродуктивного віку мають бути поінформовані про ризик несприятливого впливу амбрізентану на плід під час вагітності. Діагностування вагітності рекомендовано контролювати щомісяця тестом на вагітність під час лікування препаратом Волібріс як клінічне показання.

Жінки репродуктивного віку повинні користуватися надійними методами контрацепції під час терапії препаратом Волібріс та протягом не менше 3 місяців після її завершення.

Жінки репродуктивного віку повинні бути поінформовані про необхідність негайного звернення до свого лікаря у разі настання вагітності або підозри на її наявність.

Період грудного вигодовування

Невідомо, чи виділяється амбризентан із грудним молоком. Якщо в період грудного вигодовування необхідне проведення терапії препаратом Волібріс, грудне вигодовування рекомендується припинити.

Фертильність

Розвиток канальцевої атрофії яєчок у тварин чоловічої статі пов'язаний із тривалим застосуванням антагоністів рецепторів ендотеліну, включаючи амбризентан. Вплив препарату на чоловічу фертильність у людини встановлено.

Небажані реакції, представлені нижче, перераховані відповідно до ураження органів і систем органів і частотою народження. Частота народження визначається таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і <1/10), нечасто (≥1/1 000 і <1/100), рідко (≥1/10 000) і <1/1000), дуже рідко (<1/10000, включаючи окремі випадки), невідомо (не може бути оцінена за наявними даними).

Дані основних клінічних досліджень

Безпека амбризентана вивчалася у низці клінічних досліджень за участю понад 480 пацієнтів з ЛАД. Частота небажаних реакцій, описаних нижче, скоригована по плацебо. Категорії частоти, сформовані на підставі результатів клінічних досліджень препарату, можуть не відображати частоту небажаних реакцій, що трапляються у клінічній практиці.

Частота народження небажаних реакцій

З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія (зниження гемоглобіну та/або гематокриту).

З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість (наприклад, ангіоневротичний набряк, шкірний висип).

З боку нервової системи: часто – головний біль.

З боку серця: часто – відчуття серцебиття.

З боку судин: часто – гіперемія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – закладеність носа (дозозалежна небажана реакція), синусит, ринофарингіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – біль у животі, запор.

Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – затримка рідини, периферичний набряк.

Дані довгострокових клінічних досліджень

Довгострокову безпеку застосування амбрізентану (більше 3 місяців) оцінювали у дослідженнях за участю понад 500 пацієнтів із ЛАД. Небажані реакції, зареєстровані у клінічних дослідженнях без застосування плацебо, описані нижче.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія (зниження гемоглобіну та/або гематокриту).

З боку імунної системи: часто – гіперчутливість (включаючи лікарську гіперчутливість).

З боку нервової системи: дуже часто – запаморочення, біль голови.

Порушення зору (включаючи розфокусований зір).

З боку серця: дуже часто – відчуття серцебиття.

З боку судин: дуже часто – гіперемія (включаючи “припливи” крові до голови та верхньої частини тіла).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – закладеність носа, синусит, ринофарингіт, задишка (включаючи задишку при фізичному навантаженні).

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – біль у животі (включаючи біль у верхньому та нижньому відділах живота), нудота; часто – блювання, запор.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто - шкірний висип (еритематозний висип, генералізований висип, макульозний висип, папульозний висип, свербіж шкіри).

Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – слабкість, затримка рідини (включаючи гіперволемію), периферичні набряки; часто – астенія.

Дані клінічних досліджень амбрізентану у комбінації з тадалафілом

Безпеку застосування амбрізентану у комбінації з тадалафілом оцінювали у подвійному сліпому активно-контрольованому клінічному дослідженні за участю 302 пацієнтів з ЛАД (більше 3 місяців; медіана експозиції – 534 дні). Небажані реакції, що спостерігалися, в цілому відповідали профілю безпеки амбрізентану при застосуванні в монотерапії. Наступні небажані реакції спостерігалися частіше при введенні амбрізентану в комбінації з тадалафілом, ніж під час монотерапії будь-яким препаратом.

З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – шум у вухах.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – блювання.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - шкірний висип (еритематозний висип, генералізований висип, макульозний висип, папульозний висип, свербіж шкіри).

Післяреєстраційне спостереження

Крім небажаних реакцій, визначених у клінічних дослідженнях, було отримано такі відомості про небажані реакції в період післяреєстраційного спостереження. Т.к. ці повідомлення були отримані від невідомої кількості пацієнтів, частоту їхньої зустрічальності оцінити неможливо.

З боку крові та лімфатичної системи: невідомо – анемія, що вимагає переливання крові.

З боку серця: невідомо – серцева недостатність (пов'язана із затримкою рідини).

З боку судин: невідомо – виражене зниження артеріального тиску.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – підвищення активності печінкових трансаміназ; невідомо – порушення функції печінки, аутоімунний гепатит (див. розділ "Особливі вказівки").

Повідомлялося про випадки виникнення або загострення аутоімунного гепатиту та порушення функції печінки неясної етіології під час терапії амбризентаном.

підвищена чутливість до амбризентану або будь-якого з компонентів препарату; ідіопатичний легеневий фіброз з вторинною легеневою гіпертензією; вагітність; період грудного вигодовування; вік до 18 років; застосування препарату у жінок репродуктивного віку, які не користуються надійними методами контрацепції; балів за шкалою Чайлд-Пью); непереносимість лактози, дефіцит лактази та синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції (препарат містить лактозу); підвищення активності печінкових трансаміназ ACT та/або АЛТ більш ніж у 3 рази від ВГН.

Препарат містить соєвий лецитин у складі плівкової оболонки.

З обережністю: у пацієнтів з порушенням функції печінки при одночасному застосуванні з циклоспорином А.

Препарат містить соєвий лецитин у складі плівкової оболонки.

Порушення функції печінки

Підвищення активності печінкових трансаміназ спостерігається при застосуванні антагоністів ендотелінових рецепторів (див. розділ "Фармакологічна дія"). Слід проводити моніторинг результатів функціональних проб печінки відповідно до клінічних показань.

Якщо активність АЛТ або ACT перевищує ВГН більш ніж утричі, то починати терапію препаратом Волібріс не рекомендується.

У пацієнтів з клінічно значущою правошлуночковою серцевою недостатністю, вже наявним захворюванням печінки або раніше підвищенням активності трансаміназ, пов'язаним із застосуванням лікарських препаратів для лікування основного захворювання або застосуванням супутніх лікарських препаратів, які можуть підвищувати активність трансаміназ або збільшувати ризик їх підвищення при застосуванні препарату. слід проводити моніторинг активності трансаміназ відповідно до клінічних показань.

У випадку, якщо у пацієнта в процесі терапії виявляється клінічно значуще підвищення активності "печінкових трансаміназ" або якщо підвищення активності "печінкових трансаміназ" супроводжується симптомами порушення функції печінки (наприклад, жовтяницею), то лікування препаратом Волібріс необхідно припинити. За відсутності жовтяниці або клінічних симптомів порушення функції печінки у разі нормалізації активності "печінкових трансаміназ" можна розглянути питання щодо відновлення застосування препарату Волібріс.

Відомо, що у пацієнтів з ЛАГ зустрічаються порушення функції печінки та розвиток аутоімунного гепатиту, у пацієнтів з ідіопатичною ЛАГ часто виявляють аутоантитіла. При терапії препаратом Волібріс було зареєстровано випадки аутоімунного гепатиту, в т.ч. можливі загострення існуючого аутоімунного гепатиту та порушення функції печінки, хоча зв'язок препарату Волібріс з розвитком цих випадків залишається неясним.

Таким чином, пацієнти повинні проходити обстеження на наявність порушення функції печінки та бути обережними під час застосування препарату Волібріс при монотерапії або у поєднанні з іншими лікарськими препаратами, застосування яких викликає порушення функції печінки, т.к. невідомі додаткові ефекти при сумісному застосуванні Волібріс з цими препаратами.

Лікування аутоімунного гепатиту у пацієнтів з ЛАГ має бути оптимізовано до початку застосування та під час лікування препаратом. Якщо у пацієнта розвиваються ознаки або симптоми гепатиту, або загострення наявного аутоімунного гепатиту, застосування препарату слід припинити.

При застосуванні інших антагоністів рецепторів ендотеліну були зареєстровані випадки підвищення активності трансаміназ (ACT, АЛТ), прояви гепатотоксичності та випадки розвитку печінкової недостатності (див. розділ "Побічна дія"). Пацієнтів, у яких після початку лікування препаратом Волібріс розвинулося порушення функції печінки, слід ретельно обстежити. Лікування препаратом Волібріс необхідно припинити, якщо активність печінкових трансаміназ становить >5 ВГН, або якщо підвищення даного показника супроводжується збільшенням концентрації білірубіну >2 ВГН, або ознаками або симптомами порушення функції печінки, за умови виключення інших причин зазначених порушень.

Гематологічні порушення

При застосуванні антагоністів ендотелінових рецепторів, включаючи препарат Волібріс, відмічено зниження показників гематокриту та гемоглобіну, причому є також повідомлення про те, що в ряді випадків це призводило до розвитку анемії. У клінічних дослідженнях протягом перших кількох тижнів лікування спостерігалося зниження гематокриту та гемоглобіну, яке згодом поверталося до норми. У плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю 12 тижнів середнє зниження концентрації гемоглобіну до кінця курсу лікування порівняно з вихідними значеннями становило 0.8 г/дл.

За результатами довгострокових відкритих розширених пілотних клінічних досліджень 3 фази, середнє зниження концентрації гемоглобіну порівняно з вихідним значенням (в діапазоні від 0.9 до 1.2 г/дл) зберігалося до 4 років лікування препаратом Волібріс.

Концентрацію гемоглобін рекомендується контролювати перед початком застосування препарату Волібріс, через місяць і надалі періодично. Пацієнтам із клінічними ознаками анемії застосовувати препарат Волібріс не рекомендується. Якщо в процесі лікування за винятком інших причин спостерігається клінічно значуще зниження гемоглобіну, слід розглянути питання про відміну препарату Волібріс.

Затримка рідини

При лікуванні антагоністами ендотелінових рецепторів, включаючи препарат Волібріс, відмічено виникнення периферичних набряків. Периферичні набряки також можуть бути клінічним наслідком ЛАД. У більшості випадків при застосуванні препарату Волібріс у клінічних дослідженнях периферичні набряки мали легкий або помірно виражений характер.

У постреєстраційний період були зареєстровані повідомлення про випадки затримки рідини в організмі, що розвинулася протягом декількох тижнів після початку лікування препаратом Волібріс, які потребували в деяких випадках лікування діуретиками або госпіталізації для проведення дегідратаційної терапії або терапії декомпенсації серцевої недостатності. При вже наявній затримці рідини слід провести терапію відповідно до її клінічних проявів перед початком курсу лікування препаратом Волібріс.

У ході терапії при виникненні клінічно значущої затримки рідини з приростом маси тіла або без нього необхідно провести диференціальну діагностику, чи є цей симптом ознакою серцевої недостатності, або проявом дії препарату Волібріс, та призначити специфічну терапію або відмінити препарат Волібріс.

Легенева венооклюзійна хвороба

Якщо під час початку терапії вазодилатуючими засобами, такими як антагоністи рецепторів ендотеліну, у пацієнта розвивається гострий набряк легень, слід зважити на наявність венооклюзійної хвороби легень.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами

Досліджень, спрямованих на вивчення впливу препарату Волібріс на здатність керувати автотранспортом та занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, не проводилося. Враховуючи профіль безпеки препарату, його несприятливий вплив на ці види діяльності вважається малоймовірним.

Корекція дози препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібна.

Застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки не рекомендовано.

Препарат відпускається за рецептом.

Корекції дози препарату у пацієнтів віком 65 років і більше не потрібні. .

Протипоказання: вік до 18 років

GlaxoSmithKline Trading AO (Росія)

PATHEON Inc. (Канада)

Страна производства (на момент написания) Канада.
В нашей онлайн-аптеке можно 24/7 заказать Волибрис таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг 30 шт с доставкой в любой город или село Украины. Купить Волибрис таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг 30 шт можно как по предоплате так и с оплатой при получении. Заказывая товар у нас, Вы получите его в Киеве, Виннице, Кропивницком (Кировограде), Полтаве, Харькове, Днепре, Луганске, Ровно, Херсоне, Донецке, Луцке, Симферополе, Хмельницком, Житомире, Львове, Сумах, Черкассах, Запорожье, Николаеве, Тернополье, Чернигове, Ивано-Франковске, Одессе, Ужгороде, Черновцах и в любом другом городе. Обратите Ваше внимание на этот товар в нашем каталоге. Хотите приобрести Волибрис таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг 30 шт быстро? Не проблема, мы отправляем товары в этот же день или на следующий рабочий день после Вашего заказа. Всех благ и крепкого Вам здоровья!
Обращаем Ваше внимание на то, что у этого товара, также, есть такие аналоги: Волибрис таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг 30 шт..