Препараты для лечения легких
Механизм действияПрепарат Аноро Эллипта представляет собой комбинацию ингаляционного антагониста мускариновых холинорецепторов длительного действия и ингаляционного бета2-адреномиметика длительного действия (АХДД/ДДБА). После ингаляции оба соединения оказывают местное воздействие на дыхательные пути, вызывая бронходилатацию за счет различных механизмов действия.Вилантерол относится к классу селективных агонистов β2-адренорецепторов длительного действия (бета2-агонистов).Фармакологические эффекты агонистов β2-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы - фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение уровня циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергиком). Он представляет собой производное хинуклидина, являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, который действует на мускариновые холинергические рецепторы различных подтипов. Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие путем конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа М3, а на моделях in vivo была продемонстрирована длительность воздействия препарата после введения непосредственно в легкие.Фармакодинамические эффектыВ двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях эффективности наблюдалось увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) после первой дозы комбинации вилантерола и умеклидиния в первый день. Данный показатель увеличился на 0.11 и 0.13 л через 15 мин после применения препарата в дозировке 22+55 мкг/доза и 22+113 мкг/доза соответственно, по сравнению с аналогичным показателем при применении плацебо (в обоих случаях р<0.001). Разница между исходным показателем и пиковым ОФВ1, определяемая в течение 6 ч после применения препарата, в первый день и на 24-й неделе эксперимента составила 0.27 и 0.32 л для комбинации вилатерола и умеклидиния соответственно. При применении плацебо аналогичные показатели составили 0.11 и 0.09 л (1-й день), и 0.10 и 0.06 л (24-я неделя).Влияние комбинации вилантерола и умеклидиния на длительность интервала QT оценивали в плацебо- и моксифлоксацин-контролируемом исследовании. 103 здоровых добровольца применяли комбинацию вилантерола и умеклидиния на протяжении 10 дней 1 раз/сут в дозировке 22+113 мкг/доза или 88+452 мкг/доза. Максимальное среднее отличие в удлинении интервала QT (корригированного по методу Фредерика, QTcF) от плацебо с учетом исходных показателей составило 4.3 мс (90% CI=2.2-6.4) через 10 мин после применения препарата в дозировке 22+113 мкг/доза и 8.2 мс (90% CI=6.2-10.2) через 30 мин после применения препарата в дозировке 88+452 мкг/доза. Не наблюдалось клинически значимого влияния на длительность интервала QT (корригированного по методу Фредерика). Кроме того, не наблюдалось клинически значимого влияния комбинации вилантерола и умеклидиния на сердечный ритм при 24-часовом холтеровском мониторировании ЭКГ у 281 пациента с ХОБЛ, получавшего препарат в дозировке 22+113 мкг/доза 1 раз/сут на протяжении до 12 месяцев.
Аклидиния бромид является конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов (также называемый антихолинэргическим), с более длительным временем связывания с М3-рецепторами, чем с М2-рецепторами. М3-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в легких, в качестве антагониста М3-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает расширение бронхов. Доклинические исследования in vitro и in vivo продемонстрировали быстрое, дозозависимое и длительное ингибирование аклидиния бромидом бронхоспазма, вызванного ацетилхолином. Аклидиния бромид быстро разрушается в плазме, поэтому количество системных антихолинэргических побочных действий является низким. Фармакодинамическое действиеИсследования клинической эффективности показали, что препарат Бретарис Дженуэйр обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по объему форсированного выдоха за одну секунду [ОФВ1]) в течение более чем 12 ч после утреннего и вечернего приема, которое проявлялось в течение 30 мин после приема первой дозы (прирост ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем составляет 124-133 мл). Максимальная бронходилатация достигалась в течение 1-3 ч после приема дозы со средним пиком улучшений ОФВ1 по отношению к исходному уровню 227-268 мл в равновесном состоянии.Электрофизиология сердцаПри назначении аклидиния бромида (200 мкг или 800 мкг) здоровым добровольцам 1 раз/сутв течение 3 дней влияния на интервал QT (корригированное методом Фридериция или Базетта или индивидуально) не наблюдалось.Также не было выявлено клинически значимого влияния препарата Бретарис Дженуэйр на сердечный ритм при проведении 24-часового Холтеровского мониторинга у 336 пациентов (164 из которых получали препарат Бретарис Дженуэйр 2 раза/сут в дозе 322 мкг) после 3 мес применения препарата.Клиническая эффективностьПрограмма клинических исследований фазы III препарата Бретарис Дженуэйр включала 269 пациентов, получавших лечение препаратом Бретарис Дженуэйр в дозе 322 мкг 2 раза/сут в ходе одного 6-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо, и 190 пациентов, получавших лечение препаратом Бретарис Дженуэйр в дозе 322 мкг 2 раза/сут в ходе другого 3-мссячного рандомизированного исследования с контролем плацебо. Эффективность оценивалась по динамике функции легких и клинических симптомов, таких, как одышка, по обусловленному диагнозом статусу здоровья, применению препаратов экстренной терапии проведении долгосрочных исследований безопасности, препарат Бретарис Дженуэйр продемонстрировал бронходилатационную эффективность более 1 года.БронходилатацияПри проведении 6-месячного исследования, у пациентов, получавших препарат Бретарис Дженуэйр в дозе 322 мкг 2 раза/сут, имело место клинически значимое улучшение функции легких (измеренное с помощью ОФВ1). Максимальное бронходилатационное действие проявлялось с первого дня и сохранялось в течение 6-месячного периода терапии применения. После 6 мес терапии, среднее улучшение перед приемом утренней дозы (минимум) ОФВ1 по сравнению с плацебо, составило 128 мл (95% ДИ=85-170; р<0.0001).Сходные наблюдения были сделаны для препарата Бретарис Дженуэйр во время проведения 3-месячного исследования.Состояние здоровья, специфичное для заболевания и симптоматическое улучшениеПрепарат Бретарис Дженуэйр обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки [TDI]) и состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторного опросника госпиталя Св. Георгия [SGRQ]). Нижеприведенная таблица показывает уменьшение симптомов после 6-месячного применения препарата Бретарис Дженуэйр.ПеременнаяЛечениеУлучшение по сравнению с плацебо Значение РБретарис ДженуэйрПлацебоТранзиторный индекс одышкиПроцент пациентов с минимальным клинически важным различиема56.945.51.68-кратноес повышение вероятности0.004Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем1.90.91.0 единица<0.001Респираторный опросник госпиталя Св. ГеоргияПроцент пациентов с минимальным клинически важным различиемb57.341.01.87-кратноес повышение вероятности<0.001Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем-7.4-2.8-4.6 единицы<0.0001а Минимальное клинически важное различие (MCID) по меньшей мере на 1 единицу изменения Транзиторного индекса одышки.b Минимальное клинически важное различие (MCID) по меньшей мере на 4 единицы изменения по Респираторному опроснику госпиталя Св. Георгия.с Отношение шансов, повышение вероятности достижения Минимального клинически важного различия по сравнению с плацебо.Пациентам, получавшим препарат Бретарис Дженуэйр, требовалось меньше препаратов экстренной терапии, чем пациентам, получавшим плацебо (снижение на 0.95 введений в день за 6 мес [р=0.005]). Препарат Бретарис Дженуэйр также улучшал дневную симптоматику ХОБЛ (одышка, кашель и образование мокроты), а также ночные и ранние утренние клинические симптомы.Пуловый анализ эффективности 6-месячных и 3-месячных исследований с контролем плацебо продемонстрировал значительное уменьшение частоты возникновения умеренных и тяжелых обострений (требующих терапии антибиотиками или ГКС или приводящих к госпитализации) при приеме 322 мкг аклидиния 2 раза/сут по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0.31 против 0.44 соответственно; р=0.0149).Толерантность к физической нагрузкеВ ходе 3-недельного рандомизированного перекрестного клинического исследования с контролем плацебо на фоне применения препарата Бретарис Дженуэйр отмечалось статистически значимое увеличение продолжительности выполнения упражнений на 58 сек по сравнению с плацебо (95% ДИ=9-108; р=0.021; значения перед проведением терапии: 486 сек).При применении препарата Бретарис Дженуэйр отмечалось статистически значимое снижение чрезмерного перерастяжения легких в покое (функциональная остаточная емкость [ФОЕ]=0.197 л [95% ДИ=0.321, 0.072; р=0.002]; остаточный объем [ПЖ]=0.238 л [95% ДИ=0.396, 0.079; р=0.004]), а также наблюдалось улучшение минимальной емкости вдоха (на 0.078 л; 95% ДИ=0.01, 0.145; р=0.025) и уменьшение одышки при выполнении упражнений (шкала Борга) (на 0.63 единиц Борга; 95% ДИ=1.11, 0.14; р=0.012).
Муколитическое и отхаркивающее средство, является активным N-деметилированным метаболитом бромгексина. Обладает секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием. Стимулирует серозные клетки слизистой оболочки бронхов, повышает двигательную активность мерцательного эпителия путем воздействия на пневмоциты 2 типа в альвеолах и клетки Клара в бронхиолах, усиливает образование эндогенного сурфактанта - поверхностно-активного вещества, обеспечивающего скольжение бронхиального секрета в просвете дыхательных путей. Амброксол увеличивает долю серозного компонента в бронхиальном секрете, улучшая его структуру и способствуя уменьшению вязкости и разжижению мокроты; в результате этого улучшается мукоцилиарный транспорт и облегчается выведение мокроты из бронхиального дерева.При приема амброксола внутрь эффект, в среднем, наступает через 30 мин и продолжается 6-12 ч, в зависимости от разовой дозы.
