Калетра таблетки покрытые пленочной оболочкой 250 мг+50 мг 120 шт Цена

Препарат Калетра® - это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир. Лопинавир является ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата Калетра®. Препарат Калетра®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производится по технологии MELTREX® с использованием вспомогательного вещества коповидон К28 (от 65 до 75 вес.%). Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует расщеплению связи группоспецифичный антиген-полимераза (gag-pol) полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Он ингибирует опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.

Резистентность

Развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, так и у пациентов, получавших ранее антиретровирусные препараты, в т.ч. ингибиторы протеазы ВИЧ.

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Во II фазе клинических исследований препарата Калетра® среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии препаратом Калетра®; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов - множественную терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала терапии препаратом Калетра®. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ. Однако этих данных недостаточно для идентификации мутаций ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.

Определение резистентности к лопинавиру у пациентов без ответа на ранее проводимую терапию ингибиторами протеазы ВИЧ было проведено методом анализа изолятов, выделенных у 19 пациентов, прошедших данный вид терапии в рамках двух исследований фазы II и одного исследования фазы III. У данных пациентов наблюдалась неполная вирусологическая супрессия либо резкое повышение вирусной нагрузки вследствие первичного ответа на терапию препаратом Калетра®, а также отмечалась дополнительная резистентность in vitro в период от исходного уровня до резкого повышения вирусной нагрузки (определяется как возникновение новых мутаций или изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру в 2 раза). Дополнительная резистентность наиболее часто наблюдалась у пациентов, в изолятах которых на исходном уровне было выявлено несколько мутаций, связанных с применением ингибиторов протеазы ВИЧ, при этом чувствительность к лопинавиру на исходном уровне была снижена менее чем в 40 раз. Наиболее часто отмечались мутации V82A, I54V и M46I. Также были выявлены мутации L33F, I50V и V32I в комбинации с I47V/A. В выделенных 19 изолятах обнаружено увеличение IC50 (Half Maximal Inhibitory Concentration — концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) в 4.3 раза в сравнении с изолятами на исходном уровне (от 6.2 до 43 раз в сравнении с вирусом "дикого" типа).

Генотипические корреляты, связанные со снижением фенотипической чувствительности вирусов к лопинавиру, учитываются при выборе других ингибиторов протеазы. Было проведено изучение противовирусной активности лопинавира in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов без ответа на терапию одним или более ингибитором протеазы ВИЧ. Со сниженной чувствительностью к лопинавиру in vitro были связаны следующие мутации ВИЧ-протеаз: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Средняя ЕС50 (Effective concentration for inhibition of 50% of isolates — концентрация, вызывающая 50% подавление вирусной репликации клинических и лабораторных штаммов) лопинавира против изолятов, содержащих 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 мутаций в вышеуказанных аминокислотных позициях, была в 0.8, 2.7, 13.5 и 44.0 раза выше, чем ЕС50 против ВИЧ "дикого" типа соответственно. Все 16 вирусов, чувствительность которых изменилась более чем в 20 раз, содержали мутации в позициях 10. 54, 63 плюс 82 и/или 84. Кроме того, они содержали, в среднем. 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. В дополнение к вышеуказанным мутациям, в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого увеличения вирусной нагрузки у пациентов, ранее прошедших терапию ингибиторами протеазы ВИЧ и в настоящее время проходящих лечение препаратом Калетра®, были выявлены мутации V32I и I47A, а в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, проходящих курс лечения препаратом Калетра®, были выявлены мутации I47A и L76V.

Выводы, сделанные в отношении релевантности конкретных мутаций и карт мутаций, могут изменяться при получении дополнительных данных, поэтому при оценке результатов анализа на чувствительность рекомендуется руководствоваться действующими системами интерпретации данных.

Противовирусная активность лекарственного средства Калетра® у пациентов без ответа на терапию ингибиторами протеазы ВИЧ: было проведено изучение клинической релевантности снижения in vitro чувствительности к лопинавиру методом оценки вирусологического ответа на терапию препаратом Калетра® в отношении генотипа и фенотипа вируса на исходном уровне у 56 пациентов без ответа на ранее проведенную терапию комбинацией ингибиторов протеазы ВИЧ. ЕС50 лопинавира против 56 вирусных изолятов, выделенных на исходном уровне, была в 0.6-96 раз выше, чем ЕС50 против ВИЧ "дикого" типа. После терапии препаратами Калетра®, эфавиренз и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы продолжительностью 48 недель плазменная концентрация ВИЧ РНК≤400 копий/мл наблюдалась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов, при этом снижение чувствительности к лопинавиру на исходном уровне составляло менее 10 раз, 10-40 раз и более 40 раз соответственно. Кроме того, вирусологический ответ был отмечен у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов, изоляты которых содержали 0-5. 6-7 и 8-10 мутаций из вышеуказанных мутаций ВИЧ-протеазы при сниженной чувствительности к лопинавиру in vitro . Ввиду того, что данные пациенты ранее не проходили лечение препаратами Калетра® и эфавиренз, ответ может быть частично обусловлен противовирусной активностью препарата эфавиренз, особенно у пациентов, инфицированных вирусом с высокой резистентностью к лопинавиру. Дизайн исследования не предполагал наличия контрольной группы пациентов, не проходивших лечение препаратом Калетра®.

Перекрестная резистентность

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/T/V, I84V, G48V, L33F.147V, 82A/C/F/S/T.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС50 для вируса "дикого" типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма - в 27.9 раза.

Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.

Однако для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Дети

Исследование М98-940 представляет собой открытое исследование жидкой лекарственной формы препарата Калетра® у 100 детей, ранее проходивших (56%) и не проходивших (44%) антиретровирусную терапию. Никто из пациентов не проходил лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Пациенты были рандомизированы в 2 группы лечения: 230 мг лопинавира/57.5 мг ритонавира/м2 либо 300 мг лопинавира/75 мг ритонавира/м2. Ранее нелеченные пациенты дополнительно получали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ранее леченные пациенты получали невирапин в комбинации с одним или двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Через 3 недели в отношении каждого пациента проводилась оценка безопасности, эффективности и фармакокинетического профиля обеих схем лечения. Затем все пациенты продолжили лечение по схеме 300/75/м2. Средний возраст пациентов составил 5 лет (от 6 месяцев до 12 лет), возраст 14 пациентов был менее 2 лет, возраст 6 пациентов составил 1 год и менее. Среднее значение концентрации CD4+ Т-клеток на исходном уровне составило 838 клеток/мм3, а средняя плазменная концентрация ВИЧ-1 РНК на исходном уровне составила 4.7 (десятичный логарифм) копий/мл.

Таблица 1. Исходы на неделе 48: исследование М98-94

	Пациенты, ранее не проходившие антиретровирусную терапию (N=44)	Пациенты, ранее проходившие антиретровирусную терапию (N=56)
ВИЧ РНК < 400 копий/мл	84%	75%
Среднее увеличение содержания CD4+ Т-клеток по сравнению с исходным уровнем (кл./мм3)	404	284

KONCERT/PENTA 18 представляет собой проспективное многоцентровое рандомизированное открытое исследование по оценке фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности схем применения лопинавира/ритонавира в форме таблеток 100 мг/25 мг (расчет по массе тела) 2 раза/сут и 1 раз/сут, являющихся частью комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) у ВИЧ-1-инфицированных детей с вирусологической супрессией (n=173). К участию в исследовании допускались дети в возрасте до 18 лет, с массой тела ≥15 кг, проходящие кАРТ (включавшую лопинавир/ритонавир), с содержанием ВИЧ-1 РНК<50 копий/мл в течение как минимум 24 недель, способные принимать таблетки. На 24 неделе эффективность и безопасность схемы приема лопинавира/ритонавира в форме таблеток 100 мг/25 мг 2 раза/сут (n=87) в педиатрической популяции были сопоставимы с результатами по безопасности и эффективности, полученными в ранее проведенных исследованиях применения лопинавира/ритонавира 2 раза/сут у взрослых и детей. Процентное отношение пациентов с содержанием ВИЧ-1 РНК <50 копий/мл на неделе 24 было ниже в педиатрической популяции, получавшей комбинацию лопинавир/ритонавир (таблетки) 1 раз/сут (88.2%), чем в популяции пациентов, получавших лекарственные средства 2 раза/сут (96.6%, р=0.040), в основном, за счет снижения комплаентности в группе со схемой лечения 1 раз/сут. Результаты показывают эффективность схемы приема лекарственных средств 2 раза/сут, что подтверждается анализом фармакокинетических параметров.

Калетра таблетки покрытые пленочной оболочкой 250 мг+50 мг 120 шт инструкция на украинском

Форма выпуска	Описание
Коды АТХ	Клинико-фармакологические группы / Групповая принадлежность
Действующее вещество	Фармако-терапевтическая группа
Условия хранения	Срок годности
Фармакологическое действие	Показания
Способ применения, курс и дозировка	Передозировка
Лекарственное взаимодействие	Применение при беременности и кормлении грудью
Побочное действие	Противопоказания к применению
Особые указания	Применение при нарушениях функции почек
Применение при нарушениях функции печени	Условия реализации
Применение у пожилых пациентов	Применение у детей
Нозология (коды МКБ)	Владелец регистрационного удостоверения
Произведено	Владелец товарного знака
Видео по теме

Форма випускутаб., покр. плівковою оболонкою, 200 мг +50 мг: 120 шт.
Опис

Пігулки, покриті плівковою оболонкою червоного кольору, овальні, на одному боці видавлені символи логотипу компанії Ебботт та "AL".

	1 таб.
лопінавір	200 мг
ритонавір	50 мг

Допоміжні речовини : коповідон К28 – 853.8 мг, сорбітан лаурат – 83.9 мг, кремнію діоксид колоїдний – 12 мг; другий шар: натрію стеарилфумарат – 12.3 мг, кремнію діоксид колоїдний – 8 мг.

Склад плівкової оболонки: барвник опадрай червоний - 22 мг (гіпромелоза 6 mPa - 58.26%, гіпромеллоза 15 mPa - 1,4 д.кв. - 0.15%, макрогол 3350 – 1.62%, барвник заліза оксид (E172) – 4.8%, полісорбат 80 – 0.15%).

120 шт. - флакони з поліетилену високої густини (1) - пачки картонні.

Коди АТХ

J05AR10 Лопінавір та ритонавір

Клініко-фармакологічні групи / Групова приналежність

Противірусний препарат, активний щодо ВІЛ

Діюча речовина

ритонавір

лопінавір

Фармако-терапевтична група

Противірусний [ВІЛ] засіб

Умови зберігання

Препарат слід зберігати у недоступному для дітей місці при температурі від 15°С до 30°С.

Термін придатності

Термін придатності – 4 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

RUKAL160907

Фармакологічна дія

Препарат Калетра ® - це комбінований препарат, який містить у своєму складі лопінавір та ритонавір. Лопінавір є інгібітором протеази ВІЛ-1 та ВІЛ-2 вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та забезпечує противірусну активність препарату Калетра ® . Калетра ® , таблетки, вкриті плівковою оболонкою, виготовлені за технологією MELTREX ®з використанням допоміжної речовини коповідон К28 (від 65 до 75 ваг.%). Інгібування ВІЛ протеаз перешкоджає синтезу білків вірусу, що призводить до утворення незрілого та нездатного до інфікування вірусу. Ритонавір є інгібітором аспартил-протеаз ВІЛ-1 і ВІЛ-2 для прийому внутрішньо, активний пептидоміметик, активний пептидоміметик. Інгібування ВІЛ протеаз перешкоджає розщепленню зв'язку групоспецифічний антиген-полімераза (gag-pol) поліпротеїну, що також призводить до утворення незрілого та нездатного до інфікування вірусу. Ритонавір має селективну спорідненість до ВІЛ-протеази і виявляє незначну активність щодо аспартил-протеази людини.

Він інгібує опосередкований ферментом CYP3A метаболізм лопінавіру в печінці, внаслідок чого підвищується концентрація лопінавіру у плазмі крові.

Резистентність

Розвиток резистентності до лопінавіру/ритонавіру вивчався як у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, так і у пацієнтів, які раніше отримували антиретровірусні препарати, в т.ч. інгібітори протеази ВІЛ.

У клінічних дослідженнях противірусної активності лопінавіру/ритонавіру у ВІЛ-інфікованих дорослих та дітей, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, не виявлено жодної мутації, пов'язаної зі зниженням чутливості та розвитком резистентності до лопінавіру.

У II фазі клінічних досліджень препарату Калетра ® серед 227 ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували та не отримували раніше антиретровірусну терапію, у 4 з 23 пацієнтів з вірусологічною неефективністю терапії (РНК ВІЛ>400 копій/мл) було виявлено зниження чутливості до лопінавіру через 1 100 недель терапии препаратом Калетра ® ; 3 з 4 пацієнтів отримували раніше один інгібітор протеази ВІЛ (нелфінавір, саквінавір або індинавір), 1 з 4 пацієнтів - множинну терапію інгібіторами протеази ВІЛ (індинавір, саквінавір та ритонавір). Усі 4 пацієнти мали принаймні 4 мутації, асоційовані з резистентністю до інгібіторів протеази ВІЛ до початку терапії препаратом Калетра ®. Подальше підвищення вірусного навантаження було з появою додаткових мутацій, що з розвитком резистентності до інгібіторів протеази ВІЛ. Однак цих даних недостатньо для ідентифікації мутацій, відповідальних за розвиток резистентності до лопінавіру.

Визначення резистентності до лопінавіру у пацієнтів без відповіді на раніше проведену терапію інгібіторами протеази ВІЛ було проведено методом аналізу ізолятів, виділених у 19 пацієнтів, які пройшли цей вид терапії в рамках двох досліджень фази II та одного дослідження фази III. У цих пацієнтів спостерігалася неповна вірусологічна супресія або різке підвищення вірусного навантаження через первинну відповідь на терапію препаратом Калетра ®, а також відзначалася додаткова резистентність in vitro у період від початкового рівня до різкого підвищення вірусного навантаження (визначається як виникнення нових мутацій або зміна фенотипної чутливості до лопінавіру в 2 рази). Додаткова резистентність найчастіше спостерігалася у пацієнтів, в ізолятах яких на початковому рівні було виявлено кілька мутацій, пов'язаних із застосуванням інгібіторів протеази ВІЛ, при цьому чутливість до лопінавіру на початковому рівні була знижена менш ніж у 40 разів. Найчастіше відзначалися мутації V82A, I54V та M46I. Також були виявлені мутації L33F, I50V та V32I у комбінації з I47V/A. У виділених 19 ізолятах виявлено збільшення IC 50 (Half Maximal Inhibitory Concentration – концентрація препарату, необхідна для придушення реплікації 50% вірусів) у 4.3 рази порівняно з ізолятами на початковому рівні (від 6.2 до 43 разів у порівнянні з вірусом "дикого" типу).

Генотипові кореляти, пов'язані зі зниженням фенотипічної чутливості вірусів до лопінавіру, враховуються при виборі інших інгібіторів протеази. Було проведено вивчення противірусної активності лопінавіру in vitro проти 112 клінічних ізолятів, виділених у пацієнтів без відповіді на терапію одним чи більше інгібітором протеази ВІЛ. Зі зниженою чутливістю до лопінавіру in vitro були пов'язані наступні мутації ВІЛ-протеаз: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V , V82A/F/T, I84V та L90M. Середня ЄС 50(Effective concentration for inhibition of 50% of isolates — концентрація, що викликає 50% пригнічення вірусної реплікації клінічних та лабораторних штамів) лопінавіру проти ізолятів, що містять 0-3, 4-5, 6-7 і 8-10 мутацій була в 0.8, 2.7, 13.5 та 44.0 рази вище, ніж ЄС 50проти ВІЛ "дикого" типу відповідно. Усі 16 вірусів, чутливість яких змінилася більш ніж у 20 разів, містили мутації у позиціях 10. 54, 63 плюс 82 та/або 84. Крім того, вони містили в середньому. 3 мутації в амінокислотних позиціях 20, 24, 46, 53, 71 і 90. На додаток до вищевказаних мутацій, в ізолятах зі зниженою чутливістю до лопінавіру, виділених після різкого збільшення вірусного навантаження у пацієнтів, що раніше пройшли терапію інгібі проходять лікування препаратом Калетра ® , були виявлені мутації V32I та I47A, а в ізолятах зі зниженою чутливістю до лопінавіру, виділених після різкого підвищення вірусного навантаження у пацієнтів, які проходять курс лікування препаратом Калетра ® , були виявлені мутації I47A та L76V.

Висновки щодо релевантності конкретних мутацій і карт мутацій можуть змінюватися при отриманні додаткових даних, тому при оцінці результатів аналізу на чутливість рекомендується керуватися діючими системами інтерпретації даних.

Противірусна активність лікарського засобу Калетра ® у пацієнтів без відповіді на терапію інгібіторами протеази ВІЛ: було проведено вивчення клінічної релевантності зниження in vitro чутливості до лопінавіру методом оцінки вірусологічної відповіді на терапію препаратом Калетра ® щодо генотипу та фенотипу вірусу 6 на раніше проведену терапію комбінацією інгібіторів протеази ВІЛ. ЄС 50 лопінавіру проти 56 вірусних ізолятів, виділених на вихідному рівні, був у 0.6-96 разів вище, ніж ЄС 50 проти ВІЛ "дикого" типу. Після терапії препаратами Калетра ®, ефавіренз та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази тривалістю 48 тижнів; до лопінавіру на початковому рівні становило менше 10 разів, 10-40 разів і більше 40 разів відповідно. Крім того, вірусологічна відповідь була відзначена у 91% (21/23), 71% (15/21) та 33% (2/6) пацієнтів, ізоляти яких містили 0-5. 6-7 та 8-10 мутацій з вищевказаних мутацій ВІЛ-протеази при зниженій чутливості до лопінавіру in vitro . Зважаючи на те, що дані пацієнти раніше не проходили лікування препаратами Калетра ®та ефавіренз, відповідь може бути частково зумовлена ​​противірусною активністю препарату ефавіренз, особливо у пацієнтів, інфікованих вірусом з високою резистентністю до лопінавіру. Дизайн дослідження не передбачає існування контрольної групи пацієнтів, які не отримували препарат Калетра ® .

Перехресна резистентність

Недостатньо інформації про розвиток перехресної резистентності під час терапії лопінавіром/ритонавіром.

Вірусологічна відповідь на терапію лопінавіром/ритонавіром змінювався у присутності трьох і більше з перерахованих далі амінокислотних замін у гені протеази ВІЛ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/T/V, I8V , L33F.147V, 82A/C/F/S/T.

Клінічне значення зниження чутливості до лопінавіру in vitro вивчали на підставі вірусологічної відповіді на терапію лопінавіром/ритонавіром залежно від вихідного генотипу та фенотипу вірусу у 56 пацієнтів з РНК ВІЛ вище 1000 копій/мл, які отримували раніше терапію нелфінавіром, М98-957). У цьому дослідженні за рандомізованою схемою пацієнтам призначали лопінавір/ритонавір в одній із двох доз у комбінації з ефавірензом та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. До початку терапії ЄС 50 (концентрація препарату, необхідна для придушення реплікації 50% вірусів) лопінавіру щодо 56 штамів вірусу була в 0.5-96 разів вище за ЄС 50для вірусу "дикого" типу У 55% (31/56) штамів вірусу визначалося зниження чутливості до лопінавіру більш ніж у 4 рази, при цьому середнє зниження чутливості до лопінавіру серед 31 штаму – у 27.9 рази.

Через 48 тижнів після початку терапії лопінавіром/ритонавіром, ефавірензом та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази концентрація РНК ВІЛ≤400 копій/мл визначалася у 93% (25/27), 73% (11/15) та 25% (2 , у яких вихідна чутливість до лопінавіру була знижена у ≤10 разів, 10-40 разів та ≥40 разів відповідно. У зазначених групах концентрація РНК ВІЛ була ≤50 копій/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) та 25% (2/8) пацієнтів відповідно.

Однак для ідентифікації мутацій, що асоціюються з резистентністю до лопінавіру, потрібні додаткові дослідження.

Діти

Дослідження М98-940 є відкритим дослідженням рідкої лікарської форми препарату Калетра ® у 100 дітей, які раніше проходили (56%) і не проходили (44%) антиретровірусну терапію. Ніхто з пацієнтів не проходив лікування нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Пацієнти були рандомізовані в 2 групи лікування: 230 мг лопінавіру/57.5 мг ритонавіру/м 2 або 300 мг лопінавіру/75 мг ритонавіру/м 2. Раніше неліковані пацієнти додатково отримували нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Раніше ліковані пацієнти отримували невірапін у комбінації з одним або двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Через 3 тижні щодо кожного пацієнта проводилася оцінка безпеки, ефективності та фармакокінетичного профілю обох схем лікування. Потім усі пацієнти продовжили лікування за схемою 300/75/ м2 . Середній вік пацієнтів становив 5 років (від 6 місяців до 12 років), вік 14 пацієнтів був менше 2 років, вік 6 пацієнтів становив 1 рік і менше. Середнє значення концентрації CD4+ Т-клітин на початковому рівні склало 838 клітин/мм 3 а середня плазмова концентрація ВІЛ-1 РНК на початковому рівні склала 4.7 (десятковий логарифм) копій/мл.

Таблиця 1. Виходи тижня 48: дослідження М98-94

	Пацієнти, які раніше не проходили антиретровірусну терапію (N=44)	Пацієнти, які раніше проходили антиретровірусну терапію (N=56)
ВІЛ РНК < 400 копій/мл	84%	75%
Середнє збільшення вмісту CD4+ Т-клітин порівняно з вихідним рівнем (кл./мм 3 )	404	284

KONCERT/PENTA 18 являє собою проспективне багатоцентрове рандомізоване відкрите дослідження з оцінки фармакокінетичного профілю, ефективності та безпеки схем застосування лопінавіру/ритонавіру у формі таблеток 100 мг/25 мг (розрахунок по масі тіла) 2 рази на добу та 1 раз на добу. комбінованої антиретровірусної терапії (кАРТ) у ВІЛ-1-інфікованих дітей із вірусологічною супресією (n=173). До участі в дослідженні допускалися діти віком до 18 років, з масою тіла ≥15 кг, що проходять КАРТ (що включала лопінавір/ритонавір), з вмістом ВІЛ-1 РНК<50 копій/мл протягом як мінімум 24 тижнів, здатні приймати таблетки.На 24 тижні ефективність та безпека схеми прийому лопінавіру/ритонавіру у формі таблеток 100 мг/25 мг 2 рази/добу (n=87) у педіатричній популяції були зіставні з результатами безпеки та ефективності, отриманими в раніше проведених дослідженнях застосування лопінавіру/ритонавіру2 рази на добу у дорослих та дітей. Відсоткове відношення пацієнтів із вмістом ВІЛ-1 РНК <50 копій/мл на тижні 24 було нижчим у педіатричній популяції, що отримувала комбінацію лопінавір/ритонавір (таблетки) 1 раз на добу (88.2%), ніж у популяції пацієнтів, які отримували лікарські засоби 2 рази /сут (96.6%, р=0.040), переважно, з допомогою зниження комплаентности групи із схемою лікування 1 раз/сут. Результати показують ефективність схеми прийому лікарських засобів 2 рази на добу, що підтверджується аналізом фармакокінетичних параметрів.отриманими в раніше проведених дослідженнях застосування лопінавіру/ритонавіру 2 рази на добу у дорослих та дітей. Відсоткове відношення пацієнтів із вмістом ВІЛ-1 РНК <50 копій/мл на тижні 24 було нижчим у педіатричній популяції, що отримувала комбінацію лопінавір/ритонавір (таблетки) 1 раз на добу (88.2%), ніж у популяції пацієнтів, які отримували лікарські засоби 2 рази /сут (96.6%, р=0.040), переважно, з допомогою зниження комплаентности групи із схемою лікування 1 раз/сут. Результати показують ефективність схеми прийому лікарських засобів 2 рази на добу, що підтверджується аналізом фармакокінетичних параметрів.отриманими в раніше проведених дослідженнях застосування лопінавіру/ритонавіру 2 рази на добу у дорослих та дітей. Відсоткове відношення пацієнтів із вмістом ВІЛ-1 РНК <50 копій/мл на тижні 24 було нижчим у педіатричній популяції, що отримувала комбінацію лопінавір/ритонавір (таблетки) 1 раз на добу (88.2%), ніж у популяції пацієнтів, які отримували лікарські засоби 2 рази /сут (96.6%, р=0.040), переважно, з допомогою зниження комплаентности групи із схемою лікування 1 раз/сут. Результати показують ефективність схеми прийому лікарських засобів 2 рази на добу, що підтверджується аналізом фармакокінетичних параметрів.отримувала комбінацію лопінавір/ритонавір (таблетки) 1 раз на добу (88.2%), ніж у популяції пацієнтів, які отримували лікарські засоби 2 рази на добу (96.6%, р=0.040), в основному, за рахунок зниження комплаентності у групі зі схемою лікування 1 раз на добу. Результати показують ефективність схеми прийому лікарських засобів 2 рази на добу, що підтверджується аналізом фармакокінетичних параметрів.отримувала комбінацію лопінавір/ритонавір (таблетки) 1 раз на добу (88.2%), ніж у популяції пацієнтів, які отримували лікарські засоби 2 рази на добу (96.6%, р=0.040), в основному, за рахунок зниження комплаентності у групі зі схемою лікування 1 раз на добу. Результати показують ефективність схеми прийому лікарських засобів 2 рази на добу, що підтверджується аналізом фармакокінетичних параметрів.

Показання

лікування ВІЛ-інфекції у дорослих та дітей віком від 3 років у складі комбінованої терапії.

Способ применения, курс и дозировка

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки Калетра® следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Калетра® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200/50 мг) составляет 400/100 мг (2 таблетки) 2 раза/сут

или

800/200 мг (4 таблетки) 1 раз/сут у пациентов с менее чем 3 мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения препарата Калетра® 1 раз/сут у пациентов 3 и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

Сопутствующая терапия

Прием препарата Калетра® 1 раз/сут при одновременном приеме препаратов карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин противопоказан.

Применение препарата Калетра® в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

При одновременном приеме с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир у пациентов, длительно принимающих противовирусные препараты при подозрении на снижение чувствительности к лопинавиру (на основании истории болезни или лабораторных исследований) необходимо увеличение дозы препарата Калетра® до 500/125 мг (2 таб. Калетра® 200/50 мг + 1 таб. Калетра® 100/25 мг) 2 раза/сут.

Прием препарата Калетра® 1 раз/сут при одновременном приеме препаратов эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир противопоказан.

Дети

Применение препарата Калетра® 1 раз/сут у пациентов детского возраста противопоказано. Доза препарата Калетра® для взрослых пациентов (400/100 мг 2 раза/сут) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела 35 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) 1.4 м2 и более.

У детей с массой тела менее 35 кг и с ППТ от 0.6 м2 до 1.4 м2 рекомендуется применять таблетки Калетра® 100 мг+25 мг; для детей с ППТ менее 0.6 м2 или младше 3 лет имеется препарат Калетра® в форме раствора для приема внутрь 80 мг+20 мг/мл.

Руководства по дозированию таблеток Калетра® 100 мг+25 мг и препарата Калетра® в форме раствора для приема внутрь приведены в инструкциях по применению данных лекарственных препаратов.

Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м2) = квадратный корень из (рост в см × масса тела в кг/3600).

Применение во время беременности и в послеродовом периоде

По данным ряда клинических исследований, изменение дозы препарата Калетра® во время беременности и в послеродовый период не требуется.

Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут противопоказано у беременных женщин в связи с недостаточностью фармакокинетических и клинических данных.

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен.

Лечение: специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированное лекарственное средство с помощью промывания желудка, для чего может быть полезно назначение активированного угля. Т.к. лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Лікарська взаємодія

Комбінація лопінавір/ритонавір in vitro та in vivo є інгібітором ізоферменту CYP3A. 5 та побічна дія яких може посилюватись та продовжуватись. У препаратів, які активно метаболізуються ізоферментом CYP3A та мають високий пресистемний метаболізм, при прийомі одночасно з лопінавіром/ритонавіром більш часто спостерігається значне збільшення AUC (більш ніж 3-кратне).

Лопінавір/ритонавір у клінічно значущих концентраціях не інгібує ізоферменти CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 та CYP1A2.

In vivo було показано, що лопінавір/ритонавір індукує свій власний метаболізм і посилює біотрансформацію деяких інших препаратів, які зазнають глюкуронування та метаболізуються за участю ізоферментів цитохрому Р450 (включаючи ізоферменти CYP2C9 та CYP2).

Це може призвести до зниження концентрації в плазмі крові та зменшення ефективності спільно застосовуваних лікарських препаратів. Препарати, які протипоказані саме через небажану взаємодію та можливість розвитку серйозних побічних ефектів, перераховані в розділі "Протипоказання".

Лопінавір/ритонавір метаболізується під дією ізоферменту CYP3А. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та препаратів, що індукують ізофермент CYP3А, може зменшити плазмові концентрації лопінавіру в плазмі та його терапевтичний ефект, хоча ці зміни не були відзначені при одночасному застосуванні з кетоконазолом.

Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та інших препаратів, що інгібують ізофермент CYР3А, може збільшити плазмові концентрації лопінавіру.

Препарати для лікування ВІЛ

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НДТ)

Ставудін та ламівудін

Не спостерігалося змін фармакокінетики лопінавіру при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру зі ставудином та ламівудином порівняно з терапією тільки лопінавіром/ритонавіром.

Діданозин

Диданозин рекомендується приймати натще. Тому в комбінації з диданозином таблетки лопінавіру/ритонавіру слід приймати за годину до або через 2 години після їди.

Зідовудін і абакавір

Лопінавір/ритонавір індукує глюкуронування, тому препарат може зменшити концентрації зидовудину та абакавіру у плазмі. Клінічне значення цієї потенційної взаємодії невідоме.

Тенофовір

Дослідження показало, що лопінавір/ритонавір збільшує концентрацію тенофовіру в плазмі крові. Механізм цієї взаємодії невідомий. Пацієнтів, які приймають лопінавір/ритонавір та тенофовір, слід спостерігати на предмет виникнення пов'язаних з тенофовіром побічних ефектів.

Інші НДПТ

Повідомлялося про збільшення активності КФК, міалгії, міозіту та, рідко, про рабдоміоліз при прийомі інгібіторів протеази ВІЛ, особливо у комбінації з НДПТ.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІОТ)

Невірапін

Не відзначалося змін фармакокінетики лопінавіру у здорових дорослих пацієнтів під час одночасного застосування невірапіну та лопінавіру/ритонавіру. Результати дослідження за участю ВІЛ-позитивних дітей показали зменшення концентрації лопінавіру під час одночасного застосування з невірапіном. Вважають, що вплив невірапіну у ВІЛ-позитивних дорослих може бути подібним до таких у дітей, що може призвести до зниження концентрації лопінавіру. Клінічне значення фармакокінетичної взаємодії невідоме.

У пацієнтів, у яких раніше проводилася антиретровірусна терапія або у яких є фенотипічні або генотипічні ознаки значного зниження чутливості до лопінавіру, при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру з невірапіном може знадобитися підвищення дози лопінавіру/ритонавіру до 500/12 мг.

Лопінавір/ритонавір у комбінації з невірапіном застосовувати 1 раз на добу протипоказано.

Ефавіренз

Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 500/125 мг (2 таб. препарата Калетра ® 200/50 мг+1 таб. препарата Калетра ® 100/25 мг) 2 раза/сут не влияет на концентрацию лопинавира в плазме крови в сравнении с применением лопінавіру/ритонавіру по 400/100 мг 2 рази на добу без ефавірензу. Збільшення дози таблеток лопінавіру/ритонавіру до 600/150 мг (3 таб. 200/50 мг) 2 рази/добу при одночасному застосуванні з ефавірензом збільшувало плазмову концентрацію лопінавіру приблизно на 36% і концентрацію ритонавіру приблизно на 56 таблеток лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг (2 таб. 200/50 мг) при прийомі 2 рази на добу без ефавірензу (див. розділ "Режим дозування").

Ефавіренз та невірапін індукують ізофермент CYP3A і, таким чином, можуть зменшити плазмові концентрації інших інгібіторів протеаз ВІЛ при застосуванні у комбінації з лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру як з ефавірензом, так і з невірапіном 1 раз на добу протипоказано.

Делавірдін

Делавірдин здатний збільшувати концентрацію лопінавіру у плазмі.

Рілпівірін

При одночасному застосуванні рилпівірину з лопінавіром/ритонавіром можливе підвищення концентрації рилпівірину, проте зміни дози лопінавіру/ритонавіру не потрібні. Призначення та підбір дози рілпівірину повинні проводитися відповідно до його інструкції із застосування.

Етравірін

При одночасному застосуванні етравірину з лопінавіром/ритонавіром можливе підвищення концентрації етравірину, проте зміни дози лопінавіру/ритонавіру не потрібні. Призначення та добір дози етравірину повинні проводитись відповідно до його інструкції із застосування.

Інгібітори протеази ВІЛ

Ампренавір

Лопінавір/ритонавір може викликати підвищення концентрації ампренавіру (прийом ампренавіру в дозі 750 мг 2 рази/добу в комбінації з лопінавіром/ритонавіром призводить до збільшення AUC, збільшення С min , C max при цьому істотно не змінюється, порівняно з ампренавіром у дозі 1 2 рази на добу). Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та ампренавіру сприяє зниженню концентрації лопінавіру (див. розділ "Режим дозування"). Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з ампренавіром 1 раз/сут протипоказано.

Фосампренавір

Дослідження показало, що одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з фосампренавіром супроводжується зниженням концентрацій фосампренавіру та лопінавіру. Адекватні щодо безпеки та ефективності дози фосампренавіру та лопінавіру/ритонавіру в комбінації встановлено не були. Одночасне застосування фосампренавіру та лопінавіру/ритонавіру не рекомендується.

Індинавір

Лопінавір/ритонавір може збільшувати концентрації індинавіру (при поєднанні індинавіру в дозі 600 мг 2 рази/добу з одночасним застосуванням лопінавіру/ритонавіру відзначається зниження C max , збільшення min в порівнянні з прийомом індинавіру в дозі 800 мг 3 рази/добу, при цьому суттєво не змінюється). Доза індинавіру, можливо, повинна бути зменшена при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг 2 рази на добу. Прийом лопінавіру/ритонавіру в комбінації з індинавіром 1 раз на добу не був вивчений.

Нелфінавір

Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира М8 (при приеме нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут и лопинавира/ритонавира по сравнению с приемом нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза/сут АUC и C max существенно не изменяются, наблюдается увеличение З min ). Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з нелфінавіром призводить до зниження концентрацій лопінавіру (див. розділ "Режим дозування"). Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з нелфінавіром 1 раз на добу протипоказано.

Рітонавір

При сумісному застосуванні лопінавіру/ритонавіру з додатковою дозою ритонавіру (100 мг 2 рази/добу) спостерігалося збільшення AUC лопінавіру на 33% та З min на 64% порівняно з прийомом лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг 2 рази на добу.

Саквінавір

Лопінавір/ритонавір збільшує концентрацію саквінавіру (прийом саквінавіру в дозі 800 мг 2 рази/добу плюс лопінавір/ритонавір порівняно з прийомом саквінавіру в дозі 1200 мг 3 рази/добу веде до збільшення AUC, C max і З min ). Доза саквінавіру при одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром 400/100 мг 2 рази на добу, можливо, повинна бути зменшена. Застосування лопінавіру/ритонавіру в комбінації з саквінавіром 1 раз на добу не вивчалося.

Типранавір

При одночасному застосуванні типранавіру (500 мг 2 рази на добу) з ритонавіром (200 мг 2 рази на добу) та лопінавіром/ритонавіром (400/100 мг 2 рази на добу) відбувається зменшення AUC та С min лопінавіру на 55% та 70% відповідно . Одночасний прийом лопінавіру/ритонавіру та типранавіру з низькою дозою ритонавіру протипоказаний.

Інгібітори протеази вірусу гепатиту С

Тілапревір

Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з тілапревіром призводить до зниження C ss тілапревіра без зміни C ss лопінавіру. Одночасне застосування тілапревіру та лопінавіру/ритонавіру не рекомендується.

Боцепревір

Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з боцепревіром призводить до зниження C ss боцепревіру та лопінавіру. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з боцепревіром протипоказано.

Симепревір

При одночасному застосуванні симепревіру з лопінавіром/ритонавіром можливе підвищення концентрації симепревіру. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та симепревіру протипоказано.

Противірусні препарати – інгібітори хемокінового рецептора CCR5

Маравірок

Одночасне застосування маравіроку з лопінавіром/ритонавіром призводить до збільшення концентрації маравіроку у плазмі крові. При одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром у дозі 400/100 мг 2 рази на добу доза маравіроку повинна бути знижена. Підбір дози маравироку слід проводити відповідно до його інструкції із застосування.

Інші препарати

Наркотичні анальгетики

Фентаніл

Т.к. лопінавір/ритонавір інгібує ізофермент CYP3A4, можливе підвищення концентрації фентанілу в плазмі крові. При одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру та фентанілу необхідно уважно контролювати терапевтичні та побічні ефекти (включаючи пригнічення дихання).

Антиаритмічні засоби

Беприділ, лідокаїн та хінідин

При одночасному призначенні з лопінавіром/ритонавіром можливе підвищення концентрацій бепридилу, лідокаїну та хінідину. Необхідна обережність при застосуванні цих препаратів; слід контролювати їх терапевтичні концентрації в плазмі, якщо це можливо.

Дігоксин

Аналіз літератури показав, що одночасне застосування ритонавіру (300 мг кожні 12 год) та дигоксину призводило до значного збільшення концентрації дигоксину в крові. Необхідно бути обережними при застосуванні лопінавіру/ритонавіру одночасно з дигоксином з контролем концентрації дигоксину в сироватці.

Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT

Під впливом лопінавіру/ритонавіру концентрації феніраміну, хінідину, еритроміцину, кларитроміцину можуть збільшуватися з подальшим подовженням інтервалу QT та розвитком побічних явищ з боку серця. Необхідно дотримуватись особливої ​​обережності при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру разом з препаратами, що подовжують інтервал QT.

Протипухлинні засоби (наприклад, дазатініб, нілотиніб, вінкрістин, вінбластин)

Можливе збільшення сироваткових концентрацій вищезазначених препаратів при застосуванні одночасно з лопінавіром/ритонавіром, що може призвести до виникнення побічних ефектів, які зазвичай пов'язуються з даними протипухлинними препаратами. Дози нілотинібу та дазатинібу слід підбирати відповідно до інструкцій щодо застосування цих препаратів.

Антикоагулянти

Можливий вплив на концентрацію варфарину при одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Рекомендується контролювати МНО (міжнародне нормалізоване ставлення).

Рівароксабан

Одночасне застосування ривароксабану з лопінавіром/ритонавіром може спричинити підвищення концентрації ривароксабану в плазмі, що може призвести до підвищення ризику виникнення кровотеч. Одночасне застосування ривароксабану та лопінавіру/ритонавіру не рекомендується.

Антидепресанти

Бупропіон

Одночасне застосування бупропіону з лопінавіром/ритонавіром зменшує плазмові концентрації бупропіону та його активного метаболіту (гідроксибупропіону). Якщо одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з бупропіоном необхідне, його слід проводити під ретельним клінічним контролем ефективності бупропіону без перевищення рекомендованої дози, незважаючи на посилення метаболізму.

Тразодон

Одночасне застосування ритонавіру та тразодону може призвести до збільшення концентрації тразодону. Спостерігалися побічні ефекти: нудота, запаморочення, зниження артеріального тиску і непритомність. Застосовувати тразодон з інгібітором ізоферменту CYP3A4, таким як лопінавір/ритонавір, слід з обережністю при необхідності знижувати дозу тразодону.

Антипсихотичні засоби

Кветіапін, блонсерин та пімозид

Т.к. Лопінавір/ритонавір є інгібітором ізоферменту CYP3A, концентрація кветіапіну, блонсерину та пімозиду в плазмі може збільшуватися. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та препаратів кветіапін, блонансерин та пімозид протипоказано.

Протисудомні засоби (фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін)

Відомо, що ці препарати можуть індукувати CYP3A4 ізофермент і, таким чином, зменшити концентрацію лопінавіру. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру 1 раз на добу у комбінації з фенобарбіталом, фенітоїном або карбамазепіном протипоказано.

Крім того, одночасне застосування фенітоїну та лопінавіру/ритонавіру призводить до помірного зменшення Css фенітоїну. При одночасному застосуванні фенітоїну та лопінавіру/ритонавіру слід контролювати концентрації фенітоїну у плазмі крові.

Ламотриджин та вальпроєва кислота

Зниження концентрацій ламотриджину та вальпроєвої кислоти спостерігалося при їх спільному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Зниження концентрації ламотриджину досягало 50%. Дані комбінації лікарських засобів слід застосовувати з обережністю. При одночасному застосуванні цих препаратів з лопінавіром/ритонавіром, особливо в період добору дози, може знадобитися підвищення дози ламотриджину або вальпроєвої кислоти, а також контроль їх концентрацій у плазмі крові.

Для пациентов, которые начинают или прекращают прием препарата Калетра ® во время терапии ламотриджином, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови до начала совместного применения с препаратом Калетра ® , в течение первых 2 недель совместного применения или в течение 2 недель после отмены препарата Калетра ® для визначення необхідності зміни дози ламотриджину.

Для пацієнтів, які вже приймають препарат Калетра ® і починають приймати ламотриджин, не потрібна корекція дозування ламотриджину.

Снодійні засоби

Мідазолам та тріазолам

Т.к. лопінавір/ритонавір інгібує ізофермент CYP3A, концентрація мідазоламу та триазоламу в плазмі може збільшуватися, при цьому збільшуючи ризик виникнення вираженого седативного ефекту та дихальної недостатності. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та препаратів мідазолам та тріазолам протипоказане.

Забороняється застосування мідазоламу у комбінації з препаратом Калетра ® , але дозволяється з обережністю застосовувати мідазолам парентерально у комбінації з лікарським препаратом Калетра ® . В останньому випадку необхідна госпіталізація пацієнта у відділення інтенсивної терапії та ретельне клінічне спостереження. У разі пригнічення дихальної діяльності та/або пролонгованого седативного ефекту слід призначити відповідне лікування. Необхідна своєчасна корекція дози мідазоламу, особливо при багаторазовому введенні.

Алкалоїди ріжків

Дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін

Збільшення плазмової концентрації похідних ріжків призводить до підвищення її токсичності, включаючи вазоспазм та ішемію.

Лікарські засоби, що регулюють рухову функцію ШКТ

Цизапрід

Збільшення плазмової концентрації цизаприду підвищує ризик розвитку тяжкої аритмії.

Антигістамінні засоби

Астемізол, терфенадін

Збільшення плазмової концентрації астемізолу та терфенадину підвищує ризик розвитку тяжкої аритмії. Спільне застосування протипоказане.

Бета 2- адреноміметики

Салметерол

Т.к. лопінавір/ритонавір інгібує ізофермент CYP3A, концентрація салметеролу в плазмі може збільшуватися. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та салметеролу може призвести до збільшення ризику виникнення побічних ефектів з боку серцево-судинної системи, пов'язаних із застосуванням сальметеролу, включаючи подовження інтервалу QT, відчуття серцебиття та синусова тахікардія. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та салметеролу протипоказане.

Альфа 1- адреноблокатори

Алфузозін

Т.к. лопінавір/ритонавір інгібує ізофермент CYP3A, концентрація алфузозину в плазмі може збільшуватися, при цьому збільшуючи ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та алфузозину протипоказане.

Антиаритмічні засоби

Аміодарон

Т.к. лопінавір/ритонавір інгібує ізофермент CYP3A, концентрація аміодарону в плазмі може збільшуватися, при цьому збільшуючи ризик розвитку аритмій та інших побічних реакцій, асоційованих із застосуванням аміодарону. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та аміодарону протипоказано.

Протигрибкові засоби

Кетоконазол, ітраконазол

Сироваткові концентрації ітраконазолу та кетоконазолу можуть підвищуватися при одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Застосовувати ітраконазол та кетоконазол у високих дозах (>200 мг на добу) у комбінації з лопінавіром/ритонавіром протипоказано.

Вориконазол

Дослідження показало, що одночасне застосування ритонавіру у дозі 100 мг кожні 12 годин зменшує рівноважну AUC вориконазолу в середньому на 39%; тому одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та вориконазолу протипоказане.

Препарати для лікування подагри

При одночасному застосуванні колхіцину з лопінавіром/ритонавіром можливе підвищення концентрації колхіцину в плазмі. Призначення та підбір дози колхіцину слід проводити відповідно до його інструкції із застосування. Одночасне застосування не рекомендується через побічні ефекти колхіцину, пов'язані з нервово-м'язовою токсичністю.

Антибактеріальні препарати

Кларитроміцин

Лопінавір/ритонавір може спричинити помірне збільшення AUC кларитроміцину. У пацієнтів з порушенням функції нирок (при КК <30 мл/хв) або печінки слід зменшити дозу кларитроміцину при одночасному прийомі з лопінавіром/ритонавіром.

Фузидова кислота

Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з фузидовою кислотою призводить до збільшення концентрації фузідової кислоти у плазмі. Застосування фузидової кислоти для лікування шкірних інфекцій при одночасному прийомі лопінавіру/ритонавіру протипоказане.

При застосуванні фузидової кислоти для лікування кістково-суглобових інфекцій, коли одночасного застосування з Калетрою ® не уникнути, рекомендується контролювати побічні ефекти з боку кістково-м’язової та сполучної тканини.

Протитуберкульозні препарати

Рифабутін

При одночасному застосуванні рифабутину та лопінавіру/ритонавіру протягом 10 днів C maxта AUC рифабутину (незмінений лікарський засіб та активний 25-О-дезацетил метаболіт) збільшилися у 3.5 та у 5.7 разів відповідно. На підставі цих даних рекомендується зменшення дози рифабутину на 75% (тобто прийом 150 мг через день або 3 рази на тиждень) при застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. У зв'язку з можливим посиленням дії рифабутину необхідно ретельно контролювати пов'язані з рифабутином побічні ефекти (включаючи нейтропенію та увеїт). Можливо, буде потрібно подальше зниження дози рифабутину. Зниження дози рифабутину до 150 мг 2 рази на тиждень рекомендується для пацієнтів, які не переносять дозу 150 мг 3 рази на тиждень. Слід мати на увазі, що режим дозування 150 мг 2 рази на тиждень може не забезпечити оптимальну терапевтичну дію рифабутину, що може призвести до розвитку резистентності та неефективності лікування.Зміна дози препарату Калетра® не потрібно.

ріфампіцин

Сумісне застосування препарату Калетра ® з рифампіцином не рекомендується, т.к зниження концентрації лопінавіру може призвести до значного зниження його терапевтичної дії. Дозування препарату дозволяла коригувати Калетра ® 400 мг/400 мг (тобто Калетра ® 400/100 мг + ритонавір 300 мг) 2 рази на добу для компенсації ефекту рифампіцину, що індукує ізофермент CYP3A4. Однак така корекція дози може супроводжуватися підвищенням активності АЛТ/АСТ та порушеннями ШКТ. Таким чином, без крайньої необхідності рекомендується уникати застосування цієї комбінації лікарських засобів. У разі застосування комбінації препарату Калетра ®у скоригованій дозі 400 мг/400 мг 2 рази на добу та рифампіцину необхідний ретельний моніторинг безпеки та ефективності. Збільшення доз Калетри ® необхідно проводити тільки після початку прийому рифампіцину.

Бідаквілін

У дослідженні у здорових добровольців застосовували бедаквілін у дозі 400 мг одноразово та лопінавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу протягом 24 днів, що призвело до збільшення AUC бедаквіліну на 22%. Бедаквілін слід застосовувати з обережністю у поєднанні з лопінавіром/ритонавіром, і лише у випадку, якщо користь від спільного застосування перевищує потенційний ризик розвитку побічних реакцій (див. розділ "Особливі вказівки" та підрозділ "З обережністю" у розділі "Протипоказання").

Протипаразитарні засоби

Можливе зменшення терапевтичної концентрації атовахону при одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Може знадобитися збільшення дози атовахону.

Глюкокортикоїди (ГКС)

Дексаметазон може спричинити підвищення активності ізоферменту CYP3A4 та зниження концентрації лопінавіру. Необхідно контролювати противірусну активність під час застосування дексаметазону та Калетри ® .

Флутиказон: одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та флутиказону може значно збільшити плазмові концентрації флутиказону та знизити сироваткові концентрації кортизолу. Рекомендується розглянути альтернативи флутиказону, особливо при тривалому застосуванні.

При одночасному застосуванні ритонавіру з інтраназальними та інгаляційними формами флутиказону та будесоніду повідомлялося про системні ефекти кортикостероїдів, включаючи синдром Іценка-Кушинга та пригнічення кори надниркових залоз. Спільне застосування лопінавіру/ритонавіру та флутиказону, а також інших кортикостероїдів, які метаболізуються ізоферментом CYP3A4, таких як будесонід, не рекомендується, за винятком випадків, коли потенційна користь від такої терапії переважує ризик виникнення системних кортикостероїдних ефектів. .

При одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру та будь-якого кортикостероїду для інгаляційного та інтраназального застосування слід проявляти особливу обережність.

Слід розглядати можливість зменшення дози кортикостероїдів при ретельному контролі місцевих та загальних реакцій або перехід на кортикостероїд, який не є субстратом для ізоферменту CYP3A4 (наприклад, беклометазон). А також, у разі припинення терапії кортикостероїдами, слід проводити поступове зниження дози протягом тривалого періоду.

Блокатори повільних кальцієвих каналів (наприклад, фелодипін, ніфедипін, нікардипін)

Може спостерігатись збільшення сироваткових концентрацій даних препаратів при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру. Рекомендується проводити моніторинг терапевтичних ефектів та побічних реакцій при одночасному застосуванні препарату Калетра з препаратами цієї групи.

Інгібітори ФДЕ 5

Особливу обережність слід виявляти при застосуванні силденафілу та тадалафілу з метою лікування еректильної дисфункції у пацієнтів, які приймають лопінавір/ритонавір, оскільки при одночасному прийомі цих препаратів очікується значне підвищення їх концентрацій та розвиток побічних ефектів, таких як артеріальна гіпотензія та тривала ерекція.

Сілденафіл

Застосовувати силденафіл для лікування еректильної дисфункції слід з обережністю у знижених дозах (25 мг кожні 48 годин) та частіше контролювати побічні ефекти.

Застосування силденафілу для лікування легеневої гіпертензії при одночасному прийомі лопінавіру/ритонавіру протипоказане.

Тадалафіл

Застосовувати тадалафіл для лікування еректильної дисфункції слід з обережністю у знижених дозах (не більше 10 мг кожні 72 години) та частіше контролювати побічні ефекти.

Застосування тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії при одночасному прийомі лопінавіру/ритонавіру протипоказане.

Варденафіл

Одночасне застосування з лопінавіром/ритонавіром протипоказане.

Аванафіл

При сумісному застосуванні аванфілу та лопінавіру/ритонавіру можливе значне збільшення концентрації аванафілу у плазмі. Одночасне застосування аванафілу та лопінавіру/ритонавіру протипоказане.

Лікарські препарати рослинного походження

Пацієнтам, які отримують лікування лопінавіром/ритонавіром, протипоказаний одночасний прийом препаратів, що містять звіробій продірявлений, т.к. дана комбінація може сприяти зниженню концентрацій лопінавіру/ритонавіру у плазмі. Цей ефект може статися внаслідок індукції ізоферменту CYP3A4 і може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.

Якщо пацієнт вже приймає препарати звіробою продірявленого і призначений препарат Калетра ® , необхідно скасувати препарати звіробою продірявленого і перевірити рівень вірусного навантаження. При відміні препаратів, що містять звіробій продірявлений, концентрація лопінавіру/ритонавіру в плазмі може збільшуватися. Можливо, доведеться змінити дозу Калетри ® . Індукувальний ефект може зберігатися протягом принаймні 2 тижнів після припинення лікування препаратами звіробою продірявленого. Рекомендується призначати Калетру ® через 2 тижні після припинення застосування препаратів звіробою.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

Лопінавір/ритонавір може спричинити значне підвищення плазмових концентрацій інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються під дією ізоферменту CYP3A4, таких як ловастатин та симвастатин. Збільшення концентрацій цих препаратів може призвести до розвитку міопатії, зокрема. рабдоміолізу, тому їх поєднання з лопінавіром/ритонавіром протипоказано. Розувастатин, метаболізм якого менш залежний від ізоферменту CYP3A4, разом з ритонавіром/лопінавіром слід застосовувати з обережністю у мінімальних дозах. Застосування препарату аторвастатину Калетра ® протипоказано.

Ознак клінічно значущої взаємодії лопінавіру/ритонавіру з правастатином не виявлено. Метаболізм правастатину та флувастатину не залежить від ізоферменту CYP3A4, тому вони не повинні взаємодіяти з лопінавіром/ритонавіром. Якщо показано лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази в період застосування лопінавіру/ритонавіру, рекомендується використовувати правастатин або флувастатин.

Імунодепресанти

Концентрації цих препаратів (наприклад, циклоспорину, такролімусу та сиролімусу) можуть підвищуватися при одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Рекомендується частіший контроль терапевтичних концентрацій доти, доки концентрації цих препаратів у крові не будуть стабілізовані.

Метадон

Було показано, що лопінавір/ритонавір знижує плазмові концентрації метадону. Рекомендується контролювати плазмові концентрації метадону.

Бупренорфін

Бупренорфін у дозі 16 мг 1 раз на добу не потребує зміни дози.

Пероральні контрацептиви або протизаплідні засоби у формі пластиру

Т.к. концентрація етинілестрадіолу може зменшуватися при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру та естрогенвмісних пероральних контрацептивів або контрацептивних засобів у формі пластиру, слід застосовувати альтернативні або додаткові заходи контрацепції.

Судинорозширюючі засоби

При одночасному застосуванні бозентану в поєднанні з лопінавіром/ритонавіром спостерігалося збільшення max і AUC бозентану в 6 і 5 разів відповідно. Препарат Калетра ® у комбінації з бозентаном слід застосовувати з обережністю. Призначення та підбір дози бозентана слід проводити відповідно до його інструкції із застосування. Також необхідно моніторувати ефективність противірусної терапії та побічні ефекти, характерні для бозентана, особливо протягом першого тижня спільного застосування.

Клінічно значуща взаємодія не очікується

Проведені дослідження не виявили клінічно значущої взаємодії лопінавіру/ритонавіру з дезіпраміном, ралтегравіром, омепразолом та ранітидином. З огляду на відомості про метаболізм не очікується клінічно значущої взаємодії лопінавіру/ритонавіру з флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитроміцином або флуконазолом у пацієнтів з нормальною функцією нирок та печінки.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Під час вагітності слід аналізувати потенційну користь від прийому препарату щодо можливого ризику для матері та дитини. Жінкам слід припинити грудне вигодовування.

Побічна дія

Дорослі

Найбільш частими побічними ефектами, пов'язаними з прийомом лопінавіру/ритонавіру, були діарея, нудота, блювання, гіпертригліцеридемія та гіперхолестеринемія. Діарея, нудота і блювання можуть виникати вже на початку терапії, тоді як гіпертригліцеридемія та гіперхолестеринемія можуть розвинутися пізніше.

Помірно виражені та серйозні побічні ефекти наведені нижче із зазначенням частоти: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але <1/10), нечасто (≥1/1000, але <1/100).

З боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості, у т.ч. кропив'янка та ангіоневротичний набряк; нечасто – синдром відновлення імунітету.

З боку травної системи: дуже часто – діарея, нудота; часто - блювання, біль у животі (верхніх та нижніх відділах), гастроентерит, коліт, диспепсія, панкреатит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, метеоризм, здуття живота, гепатит, гепатомегалія, холангіт, стеатоз печінки; нечасто – запор, стоматит, виразки слизової оболонки порожнини рота, дуоденіт, гастрит, шлунково-кишкова кровотеча, у т.ч. ректальна кровотеча, сухість у роті, виразки шлунка та кишечника, нетримання калу.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: невідомо – жовтяниця.

З боку нервової системи: часто – головний біль, мігрень, безсоння, невропатія, периферична невропатія, запаморочення, тривожність; нечасто – агевзія, дисгевзія, судоми, тремор, цереброваскулярні порушення, порушення сну, зниження лібідо.

З боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпертензія; нечасто – атеросклероз, інфаркт міокарда, AV-блокада, недостатність тристулкового клапана, тромбоз глибоких вен; невідомо – подовження інтервалу PR.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: часто – висип, в т.ч. макуло-папульозна, дерматит, екзема, себорея, посилене потовиділення в нічний час, свербіж, ліподистрофія та перерозподіл підшкірно-жирової клітковини; нечасто – алопеція, капілярит, васкуліт.

З боку опорно-рухового апарату: часто – скелетно-м'язовий біль, у т.ч. артралгія та біль у спині, міалгія, м'язова слабкість, спазми м'язів; нечасто – рабдоміоліз, остеонекроз.

Метаболічні порушення та порушення з боку ендокринної системи: часто – гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, зниження маси тіла, зниження апетиту, цукровий діабет; нечасто – підвищення маси тіла, лактоацидоз, підвищення апетиту, чоловічий гіпогонадизм; невідомо – інсулінорезистентність.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – ниркова недостатність; нечасто – гематурія, нефрит.

З боку репродуктивної системи: часто – еректильна дисфункція, аменорея, менорагія.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: часто – анемія, лейкопенія, нейтропенія, лімфаденопатія.

З боку органів чуття: нечасто – вестибулярне запаморочення, шум у вухах, порушення зору.

Інфекції: дуже часто – інфекції верхніх дихальних шляхів; часто - інфекції нижніх дихальних шляхів, інфекції шкіри та підшкірно-жирової клітковини, в т.ч. целюліт, фолікуліт та фурункульоз.

Загальні реакції: часто – слабкість, астенія.

Зміна лабораторних показників: збільшення концентрації глюкози, сечової кислоти, загального холестерину, загального білірубіну, тригліцеридів, підвищення активності у сироватці ACT, АЛТ, ГГТ, ліпази, амілази, КФК, зниження концентрації неорганічного фосфору, гемоглобіну, зниження К.

Опис окремих небажаних реакцій

Повідомлялося про розвиток синдрому Кушинга у пацієнтів, які отримували ритонавір на фоні інгаляційного або інтраназального застосування флутиказону пропіонату; дане явище може розвинутись при лікуванні іншими глюкокортикоїдами, які метаболізуються за участю ізоферментів системи цитохрому Р450 3А (наприклад, будесонід).

При лікуванні інгібіторами протеази ВІЛ, особливо в комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, повідомлялося про такі явища, як збільшення активності КФК, міалгія, міозит та, в окремих випадках, рабдоміоліз.

При комбінованій антиретровірусній терапії у ВІЛ-позитивних пацієнтів відзначався перерозподіл жирової тканини (ліподистрофія), включаючи втрату периферичної та фаціальної підшкірної жирової клітковини, збільшення вмісту інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорсоцервікальне ожиріння.

При комбінованій антиретровірусній терапії також спостерігалися метаболічні порушення, такі як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

У ВІЛ-позитивних пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку КАРТ може розвинутись запальна реакція на асимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні порушення (таких як хвороба Грейвса); однак період розвитку таких порушень варіює і може становити кілька місяців.

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів з відповідними факторами ризику, що прогресує ВІЛ-інфекцією або тривалою КАРТ. Інформація про частоту розвитку цього явища відсутня.

Діти

Профіль побічних ефектів у дітей віком від 6 місяців до 12 років був подібним до дорослих. Найчастіше спостерігалися висипання, дисгевзія, блювання та діарея.

З боку лабораторних показників у дітей зареєстровані такі зміни: збільшення вмісту загального білірубіну, загального холестерину, підвищення активності амілази, підвищення активності ACT, АЛТ, тромбоцитопенія, нейтропенія, збільшення або зменшення вмісту натрію.

При застосуванні лопінавіру/ритонавіру також були зареєстровані окремі випадки гепатиту, токсичного епідермального некролізу, синдрому Стівенса-Джонсона, багатоформної еритеми та брадіаритмії.

Протипоказання до застосування

підвищена чутливість до лопінавіру, ритонавіру або допоміжних компонентів препарату; тяжка печінкова недостатність; одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (при пероральном применении), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. "Лекарственное взаимодействие"), тадалафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. "Лекарственное взаимодействие"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидовая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон, кветиапин; одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром; одновременное применение стандартной дозы препарата Калетра® с рифампицином; одновременное применение препарата Калетра® и типранавира с низкой дозой ритонавира; детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 месяцев до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме раствор для приема внутрь); применение препарата Калетра® 1 раз/сут у детей и подростков до 18 лет; применение препарата Калетра® 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином; применение препарата Калетра® 1 раз/сут в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир; одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут). применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у беременных женщин.

С осторожностью:

вирусный гепатит В и С; цирроз печени; печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести; повышение активности печеночных ферментов; панкреатит; гемофилия А и В; дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия); пациенты пожилого возраста старше 65 лет; пациенты с органическими заболеваниями сердца, пациенты с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир); одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. "Лекарственное взаимодействие"), тадалафилом; одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикоидами (например, флутиказоном, будесонидом), антиаритмическими препаратами (например, бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. "Лекарственное взаимодействие"); одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT; одновременное применение с бедаквилином, тразодоном.

особливі вказівки

Порушення функції печінки

Лопінавір/ритонавір в основному метаболізується у печінці. У зв'язку з цим слід бути обережним при призначенні цього препарату пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості. Застосування препарату Калетра ® протипоказано при тяжкій печінковій недостатності. Застосування лопінавіру/ритонавіру не вивчалося у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки, тому таке застосування протипоказане. Пацієнти з хронічним гепатитом В і С, які отримують КАРТ, знаходяться у групі високого ризику розвитку тяжких та потенційно летальних небажаних реакцій з боку печінки. У разі супутньої противірусної терапії гепатиту В і С необхідно ознайомитися з інформацією щодо медичного застосування лікарських засобів, що застосовуються при комбінованій терапії.

У пацієнтів з раніше діагностованою дисфункцією печінки, включаючи хронічний гепатит, спостерігається більш висока частота розвитку порушень функції печінки на тлі кАРТ, тому в цьому випадку необхідний моніторинг відповідно до чинних стандартів надання медичної допомоги. У разі погіршення перебігу захворювання печінки у таких пацієнтів необхідно розглянути питання про тимчасове припинення прийому або скасування препаратів.

Фармакокінетичні дані свідчать про те, що у ВІЛ-позитивних пацієнтів з гепатитом C та порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості можливе збільшення концентрації лопінавіру у плазмі приблизно на 30%, а також зменшення його зв'язування з білками плазми. За наявності гепатиту В або С або значного збільшення активності амінотрансфераз перед початком лікування підвищений ризик їх подальшого збільшення. ВІЛ-інфіковані пацієнти з хронічним гепатитом або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, знаходяться в групі підвищеного ризику розвитку серйозних і потенційно смертельних побічних ефектів. Вони зазвичай спостерігалися у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією та супутнім хронічним гепатитом або цирозом печінки, які отримували надмірну лікарську терапію.Зв'язок таких випадків з терапією лопінавіром/ритонавіром не встановлено.

Були зареєстровані випадки підвищення активності трансаміназ при одночасному підвищенні або без концентрації білірубіну протягом 7 днів після початку прийому лопінавіру/ритонавіру в поєднанні з іншими противірусними засобами. У деяких випадках порушення функцій печінки були серйозними, проте причинно-наслідковий зв'язок таких випадків з терапією лопінавіром/ритонавіром не встановлено.

У подібних ситуаціях доцільно частіше контролювати активність АСТ/АЛТ, особливо у перші місяці після призначення лопінавіру/ритонавіру.

Порушення функції нирок

Оскільки нирковий кліренс лопінавіру та ритонавіру є незначним, збільшення плазмової концентрації даних речовин у пацієнтів із захворюваннями нирок не очікується. Враховуючи високий рівень зв'язування лопінавіру і ритонавіру з білками, видалення цих речовин у значній кількості при гемодіалізі або перитонеальному діалізі є малоймовірним.

Цукровий діабет/гіперглікемія

У процесі післяреєстраційного спостереження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували інгібітори протеази, були зареєстровані випадки розвитку та декомпенсації цукрового діабету та гіперглікемії. У деяких випадках необхідно призначати інсулін або пероральні гіпоглікемічні засоби або підвищувати їх дози. Іноді розвивався діабетичний кетоацидоз. У деяких пацієнтів гіперглікемія зберігалася після відміни інгібітору протеази. Повідомлення про ці випадки надходили в добровільному порядку, тому оцінити їх частоту та зв'язок з терапією інгібіторами протеази ВІЛ не було можливим. У разі застосування лопінавіру/ритонавіру у пацієнтів з цукровим діабетом необхідно моніторувати концентрацію глюкози в крові.

Панкреатит

У пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір, спостерігали розвиток панкреатиту, у т.ч. на тлі появи вираженої гіпертригліцеридемії. Зареєстровані випадки з летальним кінцем. Хоча зв'язок цього побічного ефекту з лопінавіром/ритонавіром не встановлений, проте значне підвищення концентрації тригліцеридів є фактором ризику панкреатиту. У пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією підвищений ризик розвитку гіпертригліцеридемії та панкреатиту, а у пацієнтів з панкреатитом в анамнезі підвищений ризик його загострення під час лікування лопінавіром/ритонавіром.

У разі виникнення клінічних симптомів (нудота, блювання, біль у животі) або відхилення лабораторних показників (збільшення сироваткової концентрації ліпази або амілази) необхідно врахувати ймовірність розвитку панкреатиту. У разі діагностування панкреатиту терапію препаратом Калетра ® слід припинити.

Перерозподіл жирової тканини та метаболічні порушення

При КАРТ у ВІЛ-пацієнтів може спостерігатися перерозподіл жирової тканини (ліподистрофія). Про довгострокові наслідки цього явища в даний час не відомо. Механізм розвитку цього явища повністю не зрозумілий. Є гіпотеза про наявність зв'язку між вісцеральним ліпоматозом та застосуванням інгібіторів протеази ВІЛ, а також між ліпоатрофією та застосуванням нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Підвищений ризик розвитку ліподистрофії пов'язують з індивідуальними факторами, такими як приналежність до старшої вікової групи, а також факторами терапії, такими як велика тривалість антиретровірусної терапії та пов'язаних з нею метаболічних порушень. До клінічного обстеження має входити оцінка фізикальних ознак перерозподілу жирової тканини.Необхідне визначення сироваткової концентрації ліпідів та глюкози крові натще. Терапію порушень ліпідного обміну слід проводити відповідно до клінічної практики.

Резистентність/перехресна резистентність

При вивченні інгібіторів протеази ВІЛ спостерігали перехресну резистентність різного ступеня. В даний час вивчається вплив лопінавіру/ритонавіру на ефективність подальшої терапії іншими інгібіторами протеази.

Гемофілія

У пацієнтів з гемофілією типу А та В при лікуванні інгібіторами протеази описані випадки кровоточивості, включаючи спонтанне утворення підшкірних гематом та розвиток гемартрозу. Деяким пацієнтам призначали додаткові дози фактора VIII. Більш ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеази вдалося продовжити чи відновити. Причинно-наслідковий зв'язок або механізм розвитку подібних небажаних явищ при лікуванні інгібіторами протеази не встановлено.

Подовження інтервалу PR

На тлі прийому лопінавіру/ритонавіру у деяких пацієнтів відзначалося помірне безсимптомне подовження інтервалу PR. При прийомі лопінавіру/ритонавіру повідомлялося про рідкісні випадки AV-блокади II та III ступеня у пацієнтів з органічним захворюванням серця та існуючими раніше розладами провідної системи серця або у пацієнтів, які приймають препарати, що подовжують інтервал PR (такі як верапаміл або атазанавір). У таких пацієнтів лопінавір/ритонавір слід застосовувати з обережністю.

Електрокардіограма

Інтервал QTcF (коригований Fridericia ) оцінювали в рандомізованому, плацебо-контрольованому перехресному дослідженні з активним контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут) за участю 39 здорових дорослих добровольців. Вироблялося 10 вимірів протягом 12 годин на 3 день дослідження. Середній максимум відмінності QTcF порівняно з плацебо становив 3.6 (6.3) мс та 13.1 (15.8) мс для лопінавіру/ритонавіру в дозах 400/100 мг 2 рази на добу та 800/200 мг 2 рази на добу відповідно. Зміни, що спостерігаються при використанні вищезгаданих двох схем дозування, були приблизно в 1.5 і 3 рази вище, ніж спостерігаються при прийомі лопінавіру/ритонавіру в рекомендованих дозах 1 раз на добу або 2 рази на добу в рівноважному стані. Ніхто з пацієнтів був зареєстровано збільшення інтервалу QTcF>60 мс проти вихідним значенням;інтервал QTcF не перевищував потенційно клінічно значущий поріг 500 мс.

У тому ж дослідженні на 3 день у пацієнтів, які приймали лопінавір/ритонавір, було також відзначено збільшення інтервалу PR середнього ступеня. Максимальний інтервал PR становив 286 мс, не спостерігалося розвитку AV-блокади II або III ступеня.

Підвищення концентрації ліпідів

Лікування лопінавіром/ритонавіром призводило до збільшення концентрацій загального холестерину та тригліцеридів. Перед початком лікування лопінавіром/ритонавіром та регулярно під час терапії слід контролювати концентрації тригліцеридів та холестерину. Слід виявляти особливу обережність при лікуванні пацієнтів із підвищеним вмістом ліпідів на початковому рівні та порушеннями ліпідного обміну в анамнезі. Терапію порушень ліпідного обміну слід проводити відповідно до клінічної практики (див. розділ "Лікарська взаємодія"). За наявності ліпідних порушень показано відповідну терапію.

Синдром відновлення імунітету

У пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію, зокрема. з використанням лопінавіру/ритонавіру, спостерігали розвиток синдрому відновлення імунітету. На фоні відновлення імунної функції на початку комбінованої антиретровірусної терапії можливе загострення безсимптомних або залишкових опортуністичних інфекцій (таких як Mycobacterium avium, цитомегаловірус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) або Mycobacterium tuberculo.

На тлі розвитку синдрому відновлення імунітету спостерігався розвиток аутоімунних захворювань, таких як хвороба Грейвса, поліміозит та синдром Гійєна-Барре, проте термін виникнення цих явищ може значно відрізнятися і складати кілька місяців від початку терапії.

Остеонекроз

Відомо, що багато факторів відіграють роль в етіології остеонекрозу (в т.ч. прийом кортикостероїдів, зловживання алкоголем, високий індекс маси тіла, виражена імуносупресія). Зокрема, повідомляється про випадки розвитку остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Тому цим пацієнтам необхідно рекомендувати звернення до лікаря при появі болю, скутості у суглобах та порушенні рухової функції.

Застосування у людей похилого віку

Кількість пацієнтів у віці 65 років і старша була недостатньою для оцінки можливих відмінностей їхньої відповіді на лікування лопінавіром/ритонавіром порівняно з такою у пацієнтів молодшого віку. При застосуванні лопінавіру/ритонавіру у літніх людей слід дотримуватися обережності, враховуючи підвищену частоту зниження функції печінки, нирок або серця, супутніх захворювань та супутньої терапії.

Застосування у дітей

Безпека та фармакокінетика лопінавіру/ритонавіру у дітей віком до 6 місяців не встановлені. У ВІЛ-інфікованих дітей віком від 6 місяців до 18 років профіль побічних ефектів у клінічних дослідженнях був подібним до дорослих. Застосування комбінації лопінавір/ритонавір 1 раз на добу у дітей протипоказано.

Взаємодія

Калетра ® містить лопінавір і ритонавір, які є інгібіторами ізоферменту CYP3A. При застосуванні препарату Калетра ® можливе збільшення концентрації в плазмі крові препаратів, що метаболізуються переважно ізоферментом CYP3A, тим самим можливе збільшення або подовження терапевтичного ефекту та побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням цих препаратів (див. розділи «Протилежність» та «Лікарські взаємодії»). .

Сильні інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як інгібітори протеази ВІЛ, можуть посилювати дію бедаквіліну та збільшувати ризик розвитку відповідних небажаних реакцій. Отже, рекомендується уникати спільного застосування бедаквіліну та лопінавіру/ритонавіру. Однак, якщо користь перевищує ризик, спільне застосування бедаквіліну та лопінавіру/ритонавіру дозволяється з обережністю. Рекомендується більш часте проведення ЕКГ та контроль вмісту трансаміназ (див. розділ "Лікарська взаємодія" та інструкцію з медичного застосування бедаквіліну).

Спільне застосування з колхіцином, особливо у пацієнтів із захворюваннями печінки або нирок, забороняється (див. розділ "Лікарська взаємодія").

Не рекомендується застосовувати Калетру ® у комбінації з такими засобами (див. розділи «Лікарські взаємодії», «Протипоказання» та підрозділ «З обережністю»).

тадалафіл для лікування легеневої артеріальної гіпертензії протипоказаний; фузидова кислота на лікування шкірних інфекцій протипоказана; салметерол протипоказаний; рівароксабан не рекомендується.

Застосування Калетри ® у комбінації з аторвастатином протипоказано. При застосуванні препарату Калетра ® у комбінації з розувастатином слід дотримуватися обережності та застосовувати препарати у низьких дозах. При необхідності проведення терапії інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази препаратами вибору є правастатин та флувастатин (див. розділ "Лікарська взаємодія").

Інгібітори ФДЕ 5: слід дотримуватися особливої ​​обережності при призначенні препарату Калетра ® спільно з лікарськими засобами силденафіл або тадалафіл для лікування еректильної дисфункції через значне збільшення їх концентрації та розвитку відповідних небажаних явищ, таких як артеріальна гіпотензія, непритомність, порушення див. розділ "Лікарська взаємодія"). Застосування аванафілу або варденафілу у комбінації з лопінавіром/ритонавіром протипоказано (див. розділ "Лікарська взаємодія"). Сумісне застосування силденафілу для лікування легеневої гіпертензії та Калетри ® протипоказано (див. розділ «Взаємодія з пацієнтами»).

Слід бути особливо обережним при призначенні Калетри ® разом із препаратами, що викликають збільшення інтервалу QT, такими як хлорфенірамін, хінідин, еритроміцин, кларитроміцин. Застосування препарату Калетра ® може підвищити концентрацію спільно прийнятих препаратів та викликати відповідні побічні реакції з боку серця. У доклінічних дослідженнях Калетра ® повідомляла про явища з боку серця, тому не можна виключити можливу дію препарату Калетра ® серце.

Сумісне застосування препарату Калетра ® з рифампіцином не рекомендується, т.к зниження концентрації лопінавіру може, своєю чергою, призвести до значного зниження його терапевтичної дії. Цього явища можна уникнути, підвищивши дозу Калетри ® , що пов’язано з підвищеним ризиком токсичної дії на печінку та шлунково-кишковий тракт. Таким чином, без необхідності застосування цієї комбінації лікарських засобів слід уникати (див. розділ "Лікарська взаємодія").

Спільне застосування препарату Калетра ® і флутиказону або інших кортикостероїдів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4, таких як будесонід повинно здійснюватися з обережністю з огляду на ризик розвитку системного кортикостероїдного ефекту, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркових залоз, якщо тільки переваги терапії не перевищують. ").

Взаємодія з бідаквіліном

Спільне застосування з бедаквіліном із сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 може збільшити системний вплив бедаквіліну, що може призвести до розвитку побічних реакцій, характерних для бедаквіліну (див. розділ "Лікарська взаємодія").

Бедаквілін слід застосовувати з обережністю з лопінавіром/ритонавіром, і тільки якщо користь від спільного застосування перевищує потенційний ризик розвитку побічних реакцій.

Інші вказівки

Калетра ® не є препаратом безпосередньо проти ВІЛ або СНІДу. Хоча було доведено, що ефективна вірусна супресія при антиретровірусній терапії значно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, не можна виключати залишковий ризик. Необхідно вжити профілактичних заходів відповідно до керівництва національних компетентних органів, щоб уникнути передачі інфекції. У осіб, які приймають Калетру ®, можуть розвинутися інфекції, пов’язані з ВІЛ та СНІДом.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами

У період лікування необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та зайнятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. При розвитку побічних ефектів, які можуть впливати на зазначені здібності, наприклад, запаморочення, рекомендується утриматися від керування автотранспортом та керування механізмами. Дослідження здатності до керування автотранспортом та управління механізмами не проводилися.

Застосування у разі порушення функції нирок

У пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Слід бути обережними у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.

Застосування при порушеннях функції печінки

Пацієнтам з помірною печінковою недостатністю Калетру ® слід застосовувати з обережністю. Рекомендованою початковою дозою у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю є 400/100 мг (3 капс.) 2 рази на добу під час їди.

Протипоказання: тяжка печінкова недостатність.

Умови реалізації

Препарат відпускається за рецептом.

Застосування у пацієнтів похилого віку

З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів похилого віку (старше 65 років).

Застосування у дітей

Безпека та фармакокінетика лопінавіру/ритонавіру у дітей віком до 6 місяців не встановлені. У ВІЛ-інфікованих дітей віком від 6 місяців до 12 років профіль небажаних явищ у клінічному дослідженні був подібним до дорослих. Застосування лопінавіру/ритонавіру 1 раз на добу не вивчалося у дітей.

Нозологія (коди МКЛ)B24 Хвороба, спричинена вірусом імунодефіциту людини [ВІЛ], неуточнена
Владелец регистрационного удостоверения

AbbVie Deutshland GmbH & Co.KG (Германия)

Произведено

AbbVie Deutshland GmbH & Co.KG (Германия)

Владелец товарного знака

ORTAT AO (Россия)

Відео на цю тему

Дополнительная информация по товару

Страна производства (на момент написания) Германия.
В нашей онлайн-аптеке можно 24/7 заказать Калетра таблетки покрытые пленочной оболочкой 250 мг+50 мг 120 шт с доставкой в любой город или село Украины. Купить Калетра таблетки покрытые пленочной оболочкой 250 мг+50 мг 120 шт можно как по предоплате так и с оплатой при получении. Заказывая товар у нас, Вы получите его в Киеве, Виннице, Кропивницком (Кировограде), Полтаве, Харькове, Днепре, Луганске, Ровно, Херсоне, Донецке, Луцке, Симферополе, Хмельницком, Житомире, Львове, Сумах, Черкассах, Запорожье, Николаеве, Тернополье, Чернигове, Ивано-Франковске, Одессе, Ужгороде, Черновцах и в любом другом городе. А еще мы продаем в Украине этот товар. Хотите приобрести Калетра таблетки покрытые пленочной оболочкой 250 мг+50 мг 120 шт быстро? Не проблема, мы отправляем товары в этот же день или на следующий рабочий день после Вашего заказа. Всех благ и крепкого Вам здоровья!
Обращаем Ваше внимание на то, что у этого товара, также, есть такие аналоги: Калидавир таблетки покрытые пленочной оболчокой 200 мг+50 мг 60 шт., Калетра таблетки покрытые пленочной оболочкой 200+50 мг 120 шт., Калетра таблетки покрытые пленочной оболочкой 100 мг+25 мг 60 шт..